长期中等剂量熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的荟萃分析
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研究背景和目的：原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种主要累及中年女性的慢性进行性胆汁淤积性疾病，目前认为主要与自身免疫有关。目前PBC还没有非常有效的治疗药物，熊去氧胆酸（UDCA）是公认的主要治疗药物，常规剂量为12–15 mg/kg/d。但是目前对于UDCA是否能够延长PBC患者的生存期和延缓组织学进展尚无定论。近年来许多大型随机对照临床试验（RCT）显示长期应用UDCA能够改善肝功能、延缓肝脏组织学进展，并可有效延长患者的生存期，也有很多研究显示UDCA并不能延长患者的生存期。
1999年发表于国际顶尖医学杂志《柳叶刀》的一项纳入8项RCT共1114例PBC患者的Meta分析显示，UDCA对PBC患者的死亡率、肝移植率、死亡或肝移植率的影响与安慰剂相比无显著差异。2002年Cochrane肝胆研究组发表了包括16项RCT的Meta分析，共纳入1422例PBC患者，结果显示UDCA治疗组与安慰剂对照组间死亡率、肝移植率、死亡或肝移植率也无显著差异。
2005年PBC研究领域的国际权威Kaplan MM在国际顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》上撰文指出，这两项Meta分析存在严重缺陷，它们纳入了多项研究时间小于2年的的RCT，而且有不少RCT的UDCA剂量过小。而近年来许多研究显示中等剂量UDCA（11–20 mg/kg/d）较小剂量（≤ 10 mg/kg/d）能更好地改善PBC患者的肝功能指标。而大剂量UDCA（≥ 20 mg/kg/d）并未显示出更好的疗效。
在这2项Meta分析发表之后，又有数项RCT和后续随访研究发表。为了更可靠地评价UDCA对于PBC的疗效，我们在制定了合理的入选标准和排除标准的基础上，对长期中等剂量UDCA治疗PBC的RCT进行新的Meta分析。
方法：计算机检索Medline数据库、Embase数据库、Cochrane协作网RCT注册数据库、Pubmed网站、国内各种文献数据库（至2005年11月）和近5年来美国、欧洲和亚太地区消化疾病周的会议论文摘要。收集长期中等剂量熊去氧胆酸与安慰剂或者空白对照治疗原发性胆汁性肝硬化的随机对照试验，应用国际Cochrane协作网的系统评价方法对所有符合入选条件的临床试验进行荟萃分析。
结果：共纳入7项随机对照试验和6项跟踪报道，累计纳入1038例PBC患者。熊去氧胆酸能显著改善患者的肝功能生化检测指标，但不能改善疲劳和瘙痒等症状。熊去氧胆酸治疗能延缓患者的肝脏组织学进展，尤其是早期患者。对7项随机对照试验并纳入跟踪研究进行荟萃分析显示熊去氧胆酸治疗组肝移植率较对照组显著降低（OR 0.65, P＝0.01），肝移植或死亡率下降近似显著性（固定效应模型：OR 0.76, P＝0.05；随机效应模型：OR 0.77, P＝0.3），对死亡率没有显著影响（OR 1.01, P＝1）。在敏感性分析中，我们仅纳入了以安慰剂为对照的研究、研究期较长的研究（≥ 48月）、大型研究（纳入患者总数≥100），结果显示治疗组肝移植率、肝移植或死亡率较对照组均显著降低。
结论：熊去氧胆酸能有效改善PBC患者的肝功能，长期中等剂量应用熊去氧胆酸可延长患者的生存期。早期患者及早并长期应用可延缓肝脏组织学进展。
OBJECTIVES: The effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) treatment on survival and liver histological progression of
primary biliary cirrhosis (PBC) remains uncertain. The aim of this study is to assess the long-term
efficacy of mid-dose UDCA treatment for PBC.
METHODS: Electronic databases including Medline, Embase, Cochrane controlled trials register, Science
Citation Index, and PUBMED (updated to Nov 2005), and manual bibliographical searches were
conducted. A meta-analysis of all long-term randomized controlled trials (RCTs) comparing
mid-dose UDCA with placebo or no treatment was performed.
RESULTS: Seven RCTs and six reports of their extended follow-ups including 1,038 patients were assessed.
UDCA could significantly improve liver biochemistry, but had no effect on pruritus and fatigue. UDCA
could delay the progression of PBC, especially for early-stage patients. Meta-analysis of the seven
RCTs including their extended follow-ups showed a significant reduction of the incidence of liver
transplantation (OR 0.65, p = 0.01), and a marginal significant reduction of the rate of death or
liver transplantation (fixed-effect model: OR 0.76, p = 0.05; random-effect model: OR 0.77, p = 0.3) in the UDCA group, except death (OR 1.01, p = 1). In the sensitivity analyses, which included
studies administrating placebo as control, long-term studies (≥48 months), or large size studies
(total number of patients ≥100), we all found long-term treatment with UDCA could significantly
reduce the incidence of liver transplantation, and death or liver transplantation.
CONCLUSIONS: Long-term treatment with mid-dose UDCA can improve liver biochemistry and survival free of liver
transplantation in patients with PBC. In addition, UDCA therapy can delay the histological
progression in the early-stage patients.
编辑：蓝色幻想
1999年发表于国际顶尖医学杂志《柳叶刀》的一项纳入8项RCT共1114例PBC患者的Meta分析显示，UDCA对PBC患者的死亡率、肝移植率、死亡或肝移植率的影响与安慰剂相比无显著差异。2002年Cochrane肝胆研究组发表了包括16项RCT的Meta分析，共纳入1422例PBC患者，结果显示UDCA治疗组与安慰剂对照组间死亡率、肝移植率、死亡或肝移植率也无显著差异。
2005年PBC研究领域的国际权威Kaplan MM在国际顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》上撰文指出，这两项Meta分析存在严重缺陷，它们纳入了多项研究时间小于2年的的RCT，而且有不少RCT的UDCA剂量过小。而近年来许多研究显示中等剂量UDCA（11–20 mg/kg/d）较小剂量（≤ 10 mg/kg/d）能更好地改善PBC患者的肝功能指标。而大剂量UDCA（≥ 20 mg/kg/d）并未显示出更好的疗效。
在这2项Meta分析发表之后，又有数项RCT和后续随访研究发表。为了更可靠地评价UDCA对于PBC的疗效，我们在制定了合理的入选标准和排除标准的基础上，对长期中等剂量UDCA治疗PBC的RCT进行新的Meta分析。
方法：计算机检索Medline数据库、Embase数据库、Cochrane协作网RCT注册数据库、Pubmed网站、国内各种文献数据库（至2005年11月）和近5年来美国、欧洲和亚太地区消化疾病周的会议论文摘要。收集长期中等剂量熊去氧胆酸与安慰剂或者空白对照治疗原发性胆汁性肝硬化的随机对照试验，应用国际Cochrane协作网的系统评价方法对所有符合入选条件的临床试验进行荟萃分析。
结果：共纳入7项随机对照试验和6项跟踪报道，累计纳入1038例PBC患者。熊去氧胆酸能显著改善患者的肝功能生化检测指标，但不能改善疲劳和瘙痒等症状。熊去氧胆酸治疗能延缓患者的肝脏组织学进展，尤其是早期患者。对7项随机对照试验并纳入跟踪研究进行荟萃分析显示熊去氧胆酸治疗组肝移植率较对照组显著降低（OR 0.65, P＝0.01），肝移植或死亡率下降近似显著性（固定效应模型：OR 0.76, P＝0.05；随机效应模型：OR 0.77, P＝0.3），对死亡率没有显著影响（OR 1.01, P＝1）。在敏感性分析中，我们仅纳入了以安慰剂为对照的研究、研究期较长的研究（≥ 48月）、大型研究（纳入患者总数≥100），结果显示治疗组肝移植率、肝移植或死亡率较对照组均显著降低。
结论：熊去氧胆酸能有效改善PBC患者的肝功能，长期中等剂量应用熊去氧胆酸可延长患者的生存期。早期患者及早并长期应用可延缓肝脏组织学进展。
OBJECTIVES: The effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) treatment on survival and liver histological progression of
primary biliary cirrhosis (PBC) remains uncertain. The aim of this study is to assess the long-term
efficacy of mid-dose UDCA treatment for PBC.
METHODS: Electronic databases including Medline, Embase, Cochrane controlled trials register, Science
Citation Index, and PUBMED (updated to Nov 2005), and manual bibliographical searches were
conducted. A meta-analysis of all long-term randomized controlled trials (RCTs) comparing
mid-dose UDCA with placebo or no treatment was performed.
RESULTS: Seven RCTs and six reports of their extended follow-ups including 1,038 patients were assessed.
UDCA could significantly improve liver biochemistry, but had no effect on pruritus and fatigue. UDCA
could delay the progression of PBC, especially for early-stage patients. Meta-analysis of the seven
RCTs including their extended follow-ups showed a significant reduction of the incidence of liver
transplantation (OR 0.65, p = 0.01), and a marginal significant reduction of the rate of death or
liver transplantation (fixed-effect model: OR 0.76, p = 0.05; random-effect model: OR 0.77, p = 0.3) in the UDCA group, except death (OR 1.01, p = 1). In the sensitivity analyses, which included
studies administrating placebo as control, long-term studies (≥48 months), or large size studies
(total number of patients ≥100), we all found long-term treatment with UDCA could significantly
reduce the incidence of liver transplantation, and death or liver transplantation.
CONCLUSIONS: Long-term treatment with mid-dose UDCA can improve liver biochemistry and survival free of liver
transplantation in patients with PBC. In addition, UDCA therapy can delay the histological
progression in the early-stage patients.
编辑：蓝色幻想
作者: coss9989
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