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    第四节 Trafficking of receptor agonist

    现在讨论一下有关受体与细胞内信号转导的问题。

    在药理学的历史上，有关受体的概念是由Ehrlich和Langley提出的，这在受体理论简史中已经说过。他们在实验中发现药物作用具有超乎寻常的选择性，而不是无选择性地发挥作用。随后有关受体的发现，鉴定呈现爆炸式的增长。现在已经克隆成功的受体或者经过功能鉴定但没有克隆成功的潜在受体与手提亚型已经多达数百种。IUPHAR受体命名委员会每过一段时间就会发布新的有关受体命名与功能分类的报告，比如以前一直认定的5-HT1c受体后来因为发现与5-HT2受体的同源性更高且功能更相近，因此被更名为5-HT2c受体。有一些受体已经经过功能鉴定，但是并没有克隆成功的，比如阿片kappa受体在许多行为学受体拮抗试验中发现具有3个受体亚型（k1，k2，k3）对传统的受体拮抗剂具有不同的敏感性，但是并没有将蛋白克隆成功（但是也有研究认为这些受体亚型是受体DNA在转录过程中形成的剪切变异体）。这些受体并没有获得受体命名委员会的确认，只是在研究论文中存在。

    现在的受体领域真是洋洋大观，五彩缤纷。各大药厂都有自己的hot point，瞄准某个受体或者某个受体亚型进行开发，期望通过提高药物对受体的选择性以及效能来发现针对性更好，更有特异性的药物。以抗精神病药物为例。大家都知道最早的抗精神病药物是氯丙嗪，是多巴胺受体的拮抗剂（就是氯丙嗪的发现揭开了药理学领域的新篇章，一个新的分支学科产生了—行为药理学），在1954年上市后为精神病医生提供了一个强有力的武器，但是它同时还与许多受体结合，是选择性非常差的药物，副反应非常多，并且多阴性症状无效。后来寻找选择性强的药物，发现了一些现在所谓“非典型抗精神病药”，这些药物对多巴胺的拮抗明显减弱，而对5-HT2a/2c受体的拮抗明显增强（代表性的药物就是杨森公司的利培酮），另外还对胆碱受体等有作用，尽管不够完美，但是选择性已经进了一大步，临床疗效大大增强，不仅可以改善阳性症状，还对阴性症状具有很好的疗效。但是还是具有一些副作用，比如对阴性症状的控制不够好，长期服用引起患者体重增加等。这被认为是药物对5-HT2c受体的拮抗所产生的，因此现在数家大药厂（比如Merck， Aventis， Acadia，Janssen等）都瞄准了这个靶点，希望能够找到选择性更好的药物（即对5-HT2a选择性拮抗，但对5-HT2c不具有拮抗作用）。

    首先Aventis（就是以前的Hoechst Marion Roussel，总部位于美国新泽西）合成了MDL100907（后来简称M1009107）， 发现对5-HT2a的选择性很高，高于5-HT2c数百倍，所有有关精神病的动物模型都发现该药都具有非常好的抗精神病效果。但是在临床试验中发现疗效并不如期望中的好，很多科学家把这归结为选择性还不够高。好，继续找，Merck找到了另一个化合物，EMD281014, 这个化合物选择性更高，对5-HT2a的选择性是5-HT2c的4000多倍，动物试验发现不但对精神病的症状控制很好，而且还能够改善动物的学习记忆能力，甚至还可能具有抗抑郁作用。看起来好像前途一片光明。但是谁知道一上临床后会怎么样？ 加州的Acadia也不示弱，合成了ACP-103，ACP-104，发现ACP-103不仅具有5-HT2a显著高于5-HT2c的选择性，而且还是5-HT2a的反相激动剂（前面讲过一些反相激动剂的内容）， 这个药物II期临床已经结束，发现对精神分裂症具有很好的疗效。如果III期临床结束后没有问题，这个小药厂可就发大财了。

    事物都是有个度的，过度了总是不好。现在药厂追求的受体亚型高选择性是不是走入了一个误区或者说是极端呢？也许是具有临床有效性的，但是这就是未来疾病治疗的唯一方向吗？

    传统受体理论认为，药物与受体结合，然后产生生理学或者药理学效应。但是药物与受体结合后，下游信号转导途径只有一条吗？很显然不是这样的，许多试验结果表明，一个受体可以直接与多条信号转导途径相连，比如，5-HT1a受体可以抑制腺苷酸环化酶活性，同时又能够开放K通道，显然二者的药理效应是不一样的。TSH受体既可以刺激腺苷酸环化酶活性， 又可以刺激PLC活性。5-HT2受体（通过与不同的G蛋白结合），既可以与PLC欧联，又可与PLA2偶联。传统受体理论假设，效应器活性的高低完全是由激动剂对受体产生刺激的结果，激动剂刺激受体所产生的效应是与受体所欧联的效应器途径没有关系的，对于同一个受体，所有激动剂的差别只是量的差别，而不会有质的差别。这些量的差别就是由Furchgott于1966年提出的药物所具有的内在活性所决定的，而与所谓效应器的途径没有关系。因此在进行受体鉴定和分类时所使用的相对效能（受试激动剂与参比激动剂的比值）也就不会受效应器信号途径的影响。

    但是近年来一些实验结果采用传统的药理学理论是无法解释的。比如，Spengler（1993）发现，PACAP受体可以与腺苷酸环化酶欧联引起cAMP增加，也可以与PLC欧联，引起IP（磷酸肌醇）增加。有意思的是，两个受体激动剂-PACAP1-27和PACAP1-38具有不同的作用。PACAP1-27在引起cAMP增加方面强于PACAP1-38， 而PACAP1-38在引起磷酸肌醇增加方面又明显强于PACAP1-27。因为两个激动剂对受体的亲和力是相同的，那么二者效强（potency）的差异就只能来自于两者效能（efficacy）的差异。用传统受体理论来解释这个结果肯定是荒谬的，两个药物具有相同的亲和力，结合于同一个受体，怎么可能在所产生的两个不同的生理学反应方面相对效能会相反呢？肯定是受体后的信号转到通路的问题。Clark（1998）也在5-HT2a和5-HT2c受体上报到了类似的结果。

    这用传统的药理学理论无法解释，于是格兰素史克公司的Terry Kenakin（1995）提出了激动剂介导的受体刺激trafficking的概念，也就是本文的题目。Trafficking这个词很有意思，查Dictionary.com，有4个意思，我认为都无法表达在药理学中的确切意思。国内有各种各样的翻译，比如“运输，交通，迁移，交易”等等，简直就是各执一词，胡说八道。其实意思就是说不同激动剂介导特定的信号转到通路，既然没有合适的词来表达，不如干脆不翻译成中文，保持英文原貌。Kenakin所要表达的意思是，对于同一个受体，不同的激动剂可以选择性地诱导或者结合特定的受体构象状态，从而对某一条效应器通路（信号转到通路）的激动作用超过另一条通路（激动剂引导的信号通路激活）。

    任何理论或者假说都是用来解释事实的。Kenakin的Trafficking of receptor agonist假说也是为了解释试验中某些无法解释的现象而提出来的，不过现在在许多受体上已经得到了广泛的验证 ，也确实很有用，能够解释许多药理学现象。当然，这也为新药开发提供了新的思路。回到前面受体选择性的话题，受体介导多条信号转到通路，那具体哪条通路才是引起某种疾病的关键通路？开发具有选择性机动或者抑制某条通路的化合物恐怕是比单纯考虑受体选择性更为有效的途径吧。

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