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一 临床药理学概况

１ 临床药理学的兴起与发展

临床药理学（clinical pharmacology）是研究药物在人体内作用规律和人体与药物相互作用过程的一门新兴科学。

临床药理学这一概念的提出是在30年代，60年代起欧洲等地一些国家先后成立了全国性的临床药理学组织，此后迅速发展。到80年代临床药理学成为一门独立的学科。国际上发展较快的国家有美国、瑞典、英国、联邦德国和日本等。我国临床药理学研究始于60年代初，但从79年第一届临床药理专题讨论会开始才正式作为一门学科有组织地开展活动。80年卫生部在北京医学院建立了第一个临床药理研究所，84年学术刊物《中国临床药理学杂志》出版，1989年人民出版社出版了高等医药院校选修教材《临床药理学》。即在最近20多年临床药理学得到迅速发展，原因是它与社会需要密切相关，首先，随着医药工业的发展，上市新药不断大量涌现，为加强药品安全性监督，各国卫生部先后将新药临床药理研究作为新药评审的重要内容，药政部门规定，新药申报时必须提供临床药理研究资料，这种药政部门加强药品管理的需要促进了临床药理学的发展；其次，临床药理研究对发现新药作用特点和开发更有临床价值的新品种具有重要指导意义(开发出血浓高、作用时间延长、毒副作用降低的新品种和剂型)；此外，掌握药物作用特点和在人体内作用规律，可帮助医生正确选择和使用药物，充分发挥药物疗效，避免或减少不良反应，因此许多医生积极学习临床药理基础知识和研究方法并直接参与临床药理研究，承担起新药临床评价的任务，这对临床药理学的发展起到了直接推动作用。临床药理学之所以发展迅速，除了其对社会的重要价值外，还与数学理论与生物控制论研究所取得的进展、电子计算机技术的发展和应用以及体液内药物浓度检测技术的不断改进等有密切关系，这些学科的研究进展为临床药理学研究提供了先进的手段与技术；生物统计学的发展和人体器官功能检测技术及仪器设备的更新，使临床试验的设计得到不断改进，能够更多地排除主、客观因素影响，从而使对药物的评价更加客观、准确。

２ 临床药理学的任务

2.1 新药的研究与评价

新药的研究过程一般要经过三个阶段，即实验药理、临床前药理和临床药理。在许多国家，新药上市都必须呈报临床前药理、毒理和临床药理研究资料。我国从85年7月1日起，按卫生部《新药审批崐办法》规定，各类新药的呈报资料中必须有临床药理研究结果。新药的临床药理研究的主要内容为新药临床试验，分四期进行。Ⅰ期临床试验以健康志愿者为受试对象，一般为20～30人，研究新药人体耐受性与药代动力学，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅱ期临床试验以病人为试验对象，一般10～100例,进行新药与对照药的随机对照临床试验,详细考察新药的疗效、适应症、不良反崐应，对其安全有效性作出确切评价。本期结束后，即可将临床试验结果及临床前药理研究结果汇总，向药政主管部门办理审批手续。Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，病例数一般不少于300例，在多家医院或全国范围内进行，有的在国际范围内进行。目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价。Ⅳ期临床试验为上市后临床试验或称上市后药物监察，目的是对已在临床上广泛应用的新药进行社会性考察，发现推广应用后可能出现的毒副反应和发现新的治疗用途，重点是新药的不良反应监察。此外，还包括未能在上市前进行的某些特殊病人的安全有效性考察，如新药在老年人、幼儿、孕妇、肝肾功能异常等病人的临床试验应在肯定新药安全有效并已批准上市后进行(专用于老人、小儿或终止妊娠等新药除外)。以上为英、美等国家的四期分期法，我国通常分三期，其中Ⅱ期相当于国外的Ⅱ、Ⅲ期，我国新药上市后的Ⅲ期试验相当于国外的Ⅳ期试验。

2.2 上市药物再评价

上市药物再评价包括两类：一类是针对上市药品所存在的问题(如疗效差或毒性较大等)进行临床对比研究，也可先做实验对比研究，然后再进行临床对比验证。另一类是进行流行病学调研，对再评价品种的安全有效性进行评价。药品再评价是临床药理研究单位的经常性工作之一，许多安全有效的新品种不断问世，对某些相形见拙的有必要进行研究和再评价，为药品研制、管理及使用部门决定继续使用或减量生产或淘汰这些品种提供科学依据。比如，四环素再评价研究证实，部分分离的耐四环素菌株达90％以上，引起有关领导部门重视，即减少了四环素的产量，调整了抗生素研究与生产的品种结构。经常对市场上常用药物与新药之间进行对比研究，可发现它们之间的优缺点和作用差别，提出合理治疗方案。

2.3 药物不良反应（ADR）监察

据报道，药物不良反应在综合医院住院病人中的发生率为0.3～1％，监护病房为3％，因此，药物不良反应监察是临床药理研究单位的一项经常性任务，各国卫生领导部门都极其重视这项工作。由于ADR的危害具有国际性，1967年开始建立了ADR国际监察系统，进行研究工作并指导各国ADR&127监察系统，目前我国有全国和全军ADR监察系统，全军ADR监察中心设在301医院，各基地每年向中心呈报ADR监察资料，根据系统所获得的资料，经电脑分析处理，可及时发现ADR发生率高和程度严重的药物，并控制或淘汰，保证用药者的安全。比如，在英国ADR监察实行黄卡系统，全国医务人员或其他有关人员发现药物不良反应立即填写黄卡向英国医药安全委员会（The Committee on Safety of Medicines CSM）报告。镇痛药异丁苯乙酸（ibufenac），就是根据黄卡系统所获得的资料，由于其肝毒性明显而被淘汰。

３ 临床药理学的研究内容

药效学（Pharmacodynamics）研究 研究药物对人体（包括正常人与病人）生理与生化机能的影响和临床效应以及药物的作用原理。

药动学（Pharmacokinetics）与生物利用度（Bioavailability）研究药动学研究药物在正常人与病人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性；生物利用度是用药代动力学原理来研究和评价药物相同剂量的不同剂型的吸收速度与量的差别。

毒理学（Toxicology）研究 即在研究药物疗效同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等，并及时分析其发生原因和提出可能的防止措施。

临床试用（Clinical Trial）研究 通过临床试用研究评价药物的疗效和毒性，因此其是判断一个新药是否能推广应用和投产的重要依据。

药物相互作用（drug interaction）研究 药物相互作用指两种或两种以上药物同时或先后序贯试用时，药物作用和效应的变化，其可表现为药物作用的增强或减弱、作用时间的延长或缩短，从而导致有益的治疗作用或产生有害的不良反应。

二 药代动力学的基本概念

药代动力学（ pharmacokinetics ）是定量研究药物及其代谢产物在体内吸收、分布、生物转化（或代谢）及排泄过程的科学，简称药动学。其应用动力学原理，研究药物在机体内存在的位置、浓度随时间变化的规律及其影响因素以及这些规律对药物效应的影响。对于作用可逆的药物，其在作用部位的浓度与药理作用的强度和持续时间直接相关，因此，可以用数学方程式定量地预测药物的体内过程及药理效应，但通常难以测得作用部位药物的含量或浓度，而是测定血浆、血清、全血或尿液、唾液等体液中药物浓度，通过药动学参数阐明药物体内过程的规律。掌握药代动力学原理，便于临床医师正确解释血药浓度测定结果，根据不同患者的药动学特征，选择和调整药物的剂量及给药方案，实现用药个体化，从而获得最佳疗效。尤其对于个体差异大、安全范围较窄的药物，药代动力学研究对临床用药更具重要的指导意义。这便是药代动力学与临床药学的结合，即临床药物动力学（ clinical pharmacokinetics ）。

1 药物的体内动力学过程

1.1一级动力学 指体内药物的转运速率与药物浓度成正比，即定比转运，也称为线性动力学。数学表达式为：

dC 积分得：

—— = –KC Ct = C0e-Kt

dt

C 为药物浓度，K 为一级速率常数，t 为时间，负号表示药物浓度随时间而降低。Ct 为t时间的药物浓度，C0 为初始药物浓度。

半对数血药浓度–时间曲线（时量曲线）呈直线，绝大多数药物的体内吸收、分布和消除（代谢和排泄）过程符合或近似一级动力学，一级动力学消除的典型药物有利多卡因、普鲁卡因胺、地高辛等。

1.2 零级动力学 指药物在体内以恒定的速率转运，与药物的浓度无关，即定量转运，又称非线性动力学。如恒速静脉滴注给药或控释制剂中缓释部分的释放均为零级动力学过程。数学表达式为：

dC

—— = –K0 积分得： Ct = C0―K0t K0 为零级速率常数

dt

表明药物在体内的转运速率取决于初始浓度或剂量的大小。

1.3 Michaelis-Menten 动力学 某些药物的体内转运过程需要酶和载体的参与，而酶和载体有一定的活性和容量限制，当体内药量达到一定水平使酶或载体饱和时，药物的转运遵循Michaelis-Menten 动力学或称为饱和动力学。

在低浓度时，药物浓度的下降速率与药物浓度成正比，符合一级动力学过程；高浓度时，药物以最大速率转运，符合零级动力学过程。可见Michaelis-Menten 动力学实际是包含零级动力学和一级动力学的混合转运形式，大多数药物表现为一级动力学。饱和动力学消除的药物（如苯妥英），当维持治疗的血药浓度达到一定水平，体内转运能力接近饱和时，剂量稍有增加就可能使血药浓度超乎想象的升高（可达原浓度的数倍）而致中毒。此外，转运机制相同的药物间存在竞争性抑制现象。