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    【文题】Molecular mechanisms of drug addiction

    【作者】Eric J. Nestler 

    【单位】Department of Psychiatry and Center for Basic Neuroscience, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard,Dallas, TX 75390-9070, USA

    【杂志】Neuropharmacology XX (2004) XXX–XXX

    【文摘】Regulation of gene expression is one mechanism by which drugs of abuse can induce relatively long-lasting changes in the brain to cause a state of addiction. Here, we focus on two transcription factors, CREB (cAMP response element binding protein) and DFosB, which contribute to drug-induced changes in gene expression. Both are activated in the nucleus accumbens, a major brain reward region, but mediate different aspects of the addicted state. CREB mediates a form of tolerance and dependence, which dampens an individual’s sensitivity to subsequent drug exposure and contributes to a negative emotional state during early phases of withdrawal. In contrast, DFosB mediates a state of relatively prolonged sensitization to drug exposure and may contribute to the increased drive and motivation for drug, which is a core symptom of addictive disorders. A major goal of current research is to identify the many target genes through which CREB and DFosB mediate these behavioral states. In addition, future work needs to understand how CREB and DFosB, acting in concert with numerous other drug-induced molecular changes in nucleus accumbens and many other brain regions, interact with one another to produce the complex behavioral phenotype that defines addiction.

    摘要

    基因表达的调控是药物滥用所致的长期药物成瘾的机制之一。这里我们把目光集中在两个转录因子上，CREB（cAMP效应元件结合蛋白）和ΔFosB，这两种蛋白在药物诱导的基因表达改变中期作用。这两种蛋白都能激活脑中的主要奖赏区accumbens核，但是在成瘾过程中分别介导了不同的方面。CREB介导了耐受和依赖，其可以抑制药物接触后个体的敏感性并且在在撤药的早期过程中产生负向的情感。相反，ΔFosB则介到了对药物的长期敏感性并且产生对药物的自发性寻找的动机，这是成瘾疾病的核心症状。最近研究的主要集中在鉴别CREB和ΔFosB介导的行为学变化的靶基因上。此外，将来的工作需要进一步理解CREB和ΔFosB对其他药物接触所致accumbens及其他脑区中的分子学改变是否一致，这些因素中的相互作用可能产生成瘾行过程中的复杂表现。

    关键字：可卡因；鸦片类药物；CREB；#8710；FosB；药物滥用

    1.前言

    当今药物成瘾的概念是基于行为学的异常而定义的，例如，不能停止对药物的摄取以及尽管知道食药后的可怕后果却仍然有强迫症状去服药。这些行为学的异常是逐渐出现的并且是随着对药物的滥用而逐渐加重的，并且会在药物停止使用后维持数月到数年的时间。因而，药物成瘾可以认为是一种药物诱导产生的神经塑形。用来定义成瘾的这种行为学异常的稳定性则暗示在这一过程中存在基因表达的作用。根据这一观点，反复的药物滥用会使脑区内的基因表达的数量甚至种类都发生变化。这种基因表达的变化可以使得单个神经元和包含这些神经元的回路的功能都发生改变。最终这些神经回路的改变产生了药物成瘾的行为学异常。

    反复的药物滥用可以通过一些机制从而改变脑中的基因表达。这些机制包括改变基因转录的频率，改变初级RNA向成熟的mRNA转变的过程，改变mRNA向蛋白质的翻译过程，以及改变成熟的蛋白质向细胞内合适位置转运的过程。在这些机制中目前最为了解和最被人们所接受的是基因转录过程的调节。通过图1中的阐述，药物在突触中的扰动使得大量细胞内的信号通路发生改变，这最终传递到细胞核中，在细胞核内被称作转录因子的蛋白发生改变。转录因子结合到定位在基因调节区的一小段DNA序列上，进而控制基因转录的频率。在过去的十年中，药物滥用已经证实能改变不同脑区中的许多种转录因子。

    这篇综述关注两种转录因子，CREB（cAMP效应元件结合蛋白）和ΔFosB，这两种因子我们实验室已经进行了研究。在开始是我们就必须明确这些特殊的蛋白仅是药物滥用所致的脑塑形过程中的很少的一部分因素。然而，考虑到这些蛋白可以作为阐述为什么在特殊的神经元中这些简单的改变能导致相应的成瘾行为学上复杂的改变，故在此予以探讨。

    2.CREB在药物成瘾中的作用

    CREB和与其相关的蛋白质最初仅被人们当作转录因子，它们通过第二信使cAMP通路而实现它们对基因表达的效应。这一过程通过CREB上的133位的丝氨酸被蛋白激酶A磷酸化而实现的。一旦磷酸化，CREB形成二聚体并且结合到靶基因上特定的CRE（cAMP效应元件）位点，并与原先上面的转录复合物相互作用而调节基因的转录。近来，包括钙离子激活的和生长因子激活的激酶在内的其他的蛋白激酶已经证实能够磷酸化CREB上133号的丝氨酸，因而它们也能通过CREB来调节靶基因的转录。

    CREB介导药物成瘾的最早的证据是在研究蓝斑核时发现的，该核团是脑内的主要的去甲肾上腺素能的神经核。这一脑区通常调节注意状态，而且被认为在鸦片药物撤药过程中的一些生体依赖效应作发挥了重要的作用。鸦片身体依赖中的一个机制就是cAMP通路的上调，这一现象出现在鸦片反复接触的神经元中。有一些证据直接指出鸦片产生了CREB的活化介导了蓝斑核cAMP通路的上调。在这些区域中的一些部位中CREB的激活并不只出现在慢性鸦片药物接触中，同样出现在慢性的药物滥用过程中，尤其是酒精和其他的一些刺激物。一个最主要的假设是在这些情感中枢种药物产生的CREB的活化是产生临床上所常见的一些特征性行为现象的基本机制。

    我们对于CREB在成瘾所致情感问题中所起的精确的作用的认识主要集中在蓝斑核。我们已经在成年动物的蓝斑核中采用单纯疱疹病毒（HSV）载体使CREB的活性发生改变。一种载体（HSV-CREB）编码野生型/正常型 CREB，这一载体在注射进脑内之后能够增加CRE介导的转录。另一种载体（HSV-mCREB）编码CREB的一种突变体mCREB，其是野生型CREB中的133位的丝氨酸突变成丙氨酸残基所致。mCREB自身可以形成二聚物或者与内源性的CREB家族蛋白形成二聚体从而与靶基因上的CRE位点结合。然而，因为其不能形成133位丝氨酸的磷酸化结构，故该二聚体即使包含一个mCREB也不能与基础转录器件结合。结果是，在足够高的水平上表达时，mCREB能够阻断内源性CREB和CREB样蛋白的作用。实际上，注射HSV-mCREB进入脑中后其减少了CRE介导的转录。采用这些病毒载体，我们已经发现在伏卧核中增加的CREB的功能能降低动物对给与吗啡和可卡因的敏感性，而降低CREB的功能则正好产生相反的作用。这些结果暗示药物所致的伏卧核中CREB的活化能形成一种自我平衡状态，负反馈适应性，这些作用能够降低个体在药物接触后的敏感性。通过这种途径，CREB的活化能够产生对药物奖赏效应的耐受。