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华中科技大学同济医学院-卫生部呼吸系疾病重点实验室（430030）
王迪浔 胡清华 金咸容 刘声远 叶 红 汪 涛

    研究缺氧性肺血管收缩反应有助于探索降低肺血管反应性以防治肺动脉高压、肺原性心脏病和高原性心脏病的方法。研究包括4 方面。

    1．导致肺血管与脑血管缺氧反应差异的因素：缺氧使肺血管收缩而脑血管扩张，前者导致肺动脉高压、肺心病，后者为肺性脑病一发病因素。用扩管药治疗肺动脉高压同时也扩张脑血管则可加重肺性脑病。研究肺、脑血管缺氧反应相反的机制有助于探索只扩张肺血管而不加重肺性脑病的方法。整体和器官水平实验发现，在8 种神经、体液因子和钾通道作用的研究中，仅有脂氧合酶代谢产物、活性氧和ATP 敏感钾通道的变化是导致肺、脑血管缺氧反应不同的因素，从而提出用脂氧合酶抑制剂、活性氧清除剂和ATP 敏感钾通道开放剂降肺动脉压可不加重肺性脑病。培养的肺动脉和脑动脉的内皮细胞和平滑肌细胞测定其在急性缺氧时[Ca2＋]i、IP3、cAMP、cGMP 第二信使的变化，发现肺与脑动脉平滑胞细胞缺氧反应无显著差异，而两内皮细胞反应完全不同，说明内皮细胞的异质性是导致肺、脑血管缺氧反应差异的重要因素。

    2．慢性缺氧使缺氧性肺血管收缩（HPV）钝化的机制：习服性HPV 钝化：长期居住在高原缺氧环境中会使缺氧性肺血管收缩反应钝化，从而减轻高原性心脏病和高原肺水肿的发生。研究其钝化机制有助于探索降低肺血管反应性以防治高原病的方法。（1）由慢性缺氧大鼠及经慢性缺氧培养的肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞对急性缺氧的反应与对照组相比较，发现习服性HPV 钝化与内皮源性舒张因子生成较多、血栓素A2 生成较少，平滑肌细胞[Ca2＋]i 增加较少、cAMP 不减少、cGMP 反而增多、Kv 基因表达减少使缺氧敏感型平滑肌细胞比例减少等相关；（2）高原适应性HPV 钝化：高原动物的HPV钝化是遗传的。实验发现高原鼠兔的肺血管低反应性与其一氧化氮对HPV 的调节作用较强有关。

    3．一氧化氮合酶基因表达的调控：一氧化氮是HPV最重要的调节因子，继续深入研究eNOS 基因表达的调控，发现肺动脉内皮细胞缺氧时有蛋白激酶C 亚型nPKCε的转位使eNOS 表达增加；组胺生成增多通过H1 受体和钙/钙调蛋白依赖的激酶（CaMKⅡ）也增加eNOS 表达。

    4．缺氧性肺动脉高压的治疗：（1）内皮素反义寡核苷酸：研制的内皮素前体基因（PPET-1）反义寡核苷酸可抑制内皮细胞生成内皮素（ET）；大鼠整体实验侧脑室注反义寡核苷酸可选择性降低由缺氧所致下丘脑ET 含量的增多和降低肺动脉压；（2）营养合剂：将能影响血管活性物质的生成、作用或清除的营养成分组成合剂，实验发现大鼠长期服此营养合剂可减轻缺氧性肺血管收缩反应和显著减轻由慢性缺氧引起的肺心病。