王绿化教授：中国与美国非小细胞肺癌放射治疗模式的调查结果及临床证据基础
发布日期：2007-09-20 14:41 文章来源：<a href="http://www.dxy.cn">丁香园</a>
关键词： 王绿化
非小细胞肺癌
放射治疗
CSCO
肿瘤学大会
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(三) 立体定向放射治疗(Stereotactic Radiotherapy SRT)
所谓SRT即利用立体定向装置、CT、核磁共振和Ｘ射线减影等先进影像设备及三维重建技术确定病变和邻近重要器官的准确位置和范围，利用三维治疗计划系统确定X(γ)射线的线束方向，精确地计算出靶区与邻近重要器官间的剂量分布计划，使射线对病变实施“手术”式照射。SRT与常规的外照射相比具有靶区小、单次剂量高、靶区定位和治疗立体定向参数要求特别精确，靶区与周边正常组织之间剂量变化梯度大，射线从三维空间分布汇聚于靶区等特点。
2002年日本的Hara等报告了单次大剂量照射周围型肺癌的初步结果。共23例，肿瘤≤40㎜，利用呼吸门控技术，随访3～24个月。结果显示，10例剂量＜30Gy的病人中有3例复发，13个月的局部无进展率为63%；剂量＞30Gy的13例病人中只有1例复发，13个月的局部无进展率为88%(P=0.102)；有1例病人出现2级放射性肺炎。尽管随访时间较短，此结果首次证明，单次＞30Gy的大剂量照射可控制≤40㎜的周围型肺癌。德国的HOF报告了他们的NSCLC SRT的结果，共10例，均为I期，剂量19-26Gy，中位随访14.9个月，结果显示，1年、2年实际生存率分别为80%、64%；无局部进展生存率分别为88.9%、71.1%。未见≥2级的放疗反应。
虽然外科手术仍然是早期NSCLC的首选治疗手段。ⅠⅡ期病例手术治疗的5年生存率分别为53%－70%和48%－56%。然而，有部分早期病例因心肺功能差、合并其他内科疾病或病人体弱而不能耐受手术治疗；或病人拒绝手术治疗。临床经验认为，对这组病人，放射治疗是一种有效的治疗手段。新的临床研究结果显示，对早期可手术的非小细胞肺癌，精确放射治疗(立体定向放射治疗和3-维适形放射治疗)获得与手术治疗相似的结果。
适形放射治疗和立体定向放射治疗的临床研究进展，显示放疗在早期NSCLC治疗中的应用前景。P.Cheung and Mackillop W.等102例早期非小细胞肺癌局部野(involved-field)照射的治疗结果。照射剂量为52.5 /20/4。中位生存期24个月，3年生存期35%，5年生存期16%。因此认为对早期非小细胞肺癌局部野照射能使部分病例获得治愈，早期非小细胞肺癌局部野照射的治疗技术可应用于不能适应手术的病例和因严重肺功能不全不能耐受大野照射的病例。
Uematsu M. 报道50例早期非小细胞肺癌(T1-2N0)立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy SRT)的结果。5年生存率58%，29例可手术的病例，5年生存率为72%。作者认为SRT对Ⅰ期NSCLC是安全有效的治疗方法。
Hirosh O报道了日本早期NSCLC立体定向放射治疗多中心临床研究结果，1995年-2002年共治疗241例Ⅰ期NSCLC(T1N0M0 153例，T2N0M0 88例)，其中161例因高龄或合并慢性肺部疾患不能手术。中位随诊18个月。Ⅱ级以上的肺部放疗并发症发生率为2.1%，近期疗效CR22.7%，PR62.1%。原发灶局部复发率为10.4%，区域淋巴结复发率为5.8%，远地转移率12.4%。非肿瘤死亡29例(12%)。3年总生存率56%，3年疾病专项生存率(Cause-Specific Survival Rate)，ⅠA 75.8%，ⅠB 62.9%。该研究结果显示大剂量少分割(Hypofractionation)立体定向放射治疗是Ⅰ期NSCLC有效的根治性治疗手段。
在放射治疗剂量和剂量分割方面，放射治疗的等效生物剂量(BED)是影响早期NSCLC的局部控制率和生存率的因素，当BED≥100Gy 时，局部复发率为8%，BED＜100Gy，局部复发率为30%；来自日本的资料，剂量分割多采用12Gy x 4 次，或10Gyx 5 次。来自美国RTOG 的剂量爬坡研究，对早期周围型肺癌，其最大耐受剂量为20Gyx 3 次。美国和日本在早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗剂量分割上有不同的观点，美国学者认为20Gyx 3 次，总剂量60Gy，是通过剂量爬坡临床研究获得的结果，可以作为临床治疗的剂量分割模式，而日本学者认为10-12Gy/次，总剂量48-50Gy是治疗IA 期NSCLC临床所需要的剂量。10-12Gy/次，总剂量48-50Gy更容易被临床接受。
虽然手术仍然是早期肺癌病例的主要治疗手段，但由于肺癌多发生于高龄人群，并且常见因长期吸烟合并慢性肺部疾患，使手术的危险性增加，手术后恢复和生活质量难以保证。近十年放射治疗技术借助于计算机技术的发展而不断提高，三维适形放射治疗技术(3-Demensional radiotherapy， 3DRT)和SRT的临床应用结果，显示了放射治疗在早期NSCLC治疗中的价值。放射治疗成为早期NSCLC继手术之后的另一根治性治疗手段。
对II期病例，大多数被调查者选择同步放化疗 (64% Chinese vs 85% of US， P<0.001)， 放射治疗剂量 60-70 Gy in 1.8-2 Gy daily fractions (79% of US vs 69% Chinese)。对 III期病例，一般情况较好者，KPS70-100%， 同步放化疗加巩固化疗是主要的治疗选择，(radiation followed by adjuvant chemotherapy， 61%Chinese vs 85% of US respondents)， P<0.001；仅少数选择序贯性放化疗，16% Chinese vs 1% of US，(P<0.001)。对KPS 50-60%，最多的治疗选择是单纯放射治疗，(36% of Chinese and 41% of US respondentschose fractionated RT alone)，其次是序贯化疗-放疗(22% Chinese vs 17% of US chose chemotherapy followedby RT，13% Chinese vs 20% of US chose RT followed by chemotherapy (P<0.001))，11%的美国医生选择同步放化疗，而没有中国医生选择同步放化疗( 11% of US vs 0 Chinese chose concurrent chemoradiationfollowed by adjuvant chemotherapy)， 放射治疗剂量的选择，基本上为60-70 Gy，1.8-2 Gy/次。
三、 临床研究证据
放疗/化疗综合治疗是目前被广泛接受的局部晚期非小细胞肺癌的治疗模式。随机对照临床研究(RCT)和Meta 分析结果，证明对局部晚期非小细胞肺癌，放疗/化疗综合治疗优于单纯放射治疗。而在放疗与化疗结合的形式上分为序贯化放综合治疗和同步化放综合治疗两种。比较两种治疗模式，序贯综合治疗较为经典和成熟，而同步化放综合治疗则显示出在治疗疗效方面优于序贯治疗，但同时带来治疗并发症的增加(1-4)。在2005 年3 月，中国抗癌协会肺癌专业委员会召开的“第二届中国肺癌高峰共识会”上， 专题讨论了局部晚期非小细胞肺癌联合化放疗的证据，结合中国的临床实际，形成了局部晚期非小细胞肺癌联合化放疗的共识：其中共识2：“推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗”；同时鼓励进行同步化放疗的临床研究，共识4：“在有条件进行临床试验的医院，建议进行非小细胞肺癌同期化放疗的研究”(5)。
在同时化放疗的应用中，对化疗方案的选择，诱导化疗或巩固化疗的必要性是临床上需要回答的问题。自2001年国际肺癌会议以来，国际上一些大的协作组开展了不同的Ⅲ期临床研究，其中备受关注的Ⅲ期临床研究有：CALGB-39801 和 SWOG-0023。前者是研究诱导化疗加同步化放疗能否提高同步化放疗的疗效，而后者是研究同步放化疗后巩固化疗和靶向治疗的价值。其研究结果在近年来的ASCO 大会报告，2007 年报道的Hog Lugn0120 局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后泰索帝巩固化疗的随机临床研究结果。巩固化疗没能提高治疗疗效。
四、 不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的研究
虽然获得阳性结果，同步化放疗能够提高局部控制率和生存率，然而，从肿瘤内科的角度认为，在同步放疗/化疗中，仅仅接受两个周期的化疗作为全身治疗，治疗强度显然不足，因此，在同步化放疗前给予诱导化疗或在其后给予巩固化疗是否会得到更好的结果。
(一) CALGB-39801诱导化疗的加同步放化疗的研究
研究目的是观察诱导化疗能否提高局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果，即改善生存率。研究分为A组：同步化放疗组(CT/X)、B组：诱导化疗+同步化放疗组(Ind→CT/X)。A组：化疗采用泰素+卡铂每周方案，泰素50mg/m2， 卡铂AUC=2；胸部放疗剂量 66Gy/33次。B 组：在同步化放疗前给予两个周期的诱导化疗，诱导化疗采用泰素+卡铂方案，泰素200mg/m2，卡铂AUC=2，21 天为一周期。
1998 年10 月至2002年5 月，入组366 例，A组182例；B组184 例。中位随诊时间26个月，可分析病例A组161 例，B组170例。有效率(CR+PR)，A组为66%，B组为62%。中位生存时间(MST)分别为11.4 个月和13.7 个月，2 年和3 年生存率分别为28%，18%和32%、24%，P=0.14。中位无复发生存时间分别为7.0 个月和7.8 个月，2年、3年无复发生存率(FFS)分别为15%，11%和17%，14%，P=0.11。多因素分析(Cox Model)显示，年龄、PS评分和体重减轻是独立预后因素。
研究结论认为，两组的生存时间均令人失望，同步化放疗加上诱导化疗虽然从表面数据上提高中位生存时间2 个月，但没能显著提高无复发生存率(FFS)和总生存率(OS)。诱导化疗增加了中性粒细胞减少的发生和总的最大毒性，但没增加放疗相关毒性。CALGB 39801 同步化放疗的生存时间与以往文献报道的单纯放疗的结果相近，而诱导化疗+同步化放疗的结果与以往文献报道的序贯化放疗的结果相近。该研究结果对目前被广泛采纳的低剂量的卡铂/泰素每周方案是否为最佳的治疗方案提出质疑，重新引起对剂量强度的重视。
(二) BROCAT Study (Huber RM)
选择不能手术的ⅢA/ⅢB期非小细胞肺癌，先给予泰素+卡铂方案(paclitaxel 200mg/m2， carboplatinumAUC=6)化疗2 个周期，化疗后无进展的病例随机分为单纯放射治疗或放疗同时化疗，化疗给予每周方案，泰素60mg/m2。02 年5 月至03 年11月，303例病人入组，275 例完成诱导化疗，219例进入随机分组。诱导化疗加单纯放疗( C+R)115 例，诱导化疗加同时放化疗(C+R/C)104 例。中位生存时间分别为14.1 个月和 18.7 个月， P=0.007。中位PFS时间为5.6月 vs. 11.4月，P=0.0003。复发率为 88.8% vs. 62.1%，( Pearson Chi-Square： P<0.001)。
以上研究结果显示，PC 方案诱导化疗后每周泰素的同时化放疗优于PC 方案诱导化疗加单纯放疗，而该研究并不能说明同时化放疗加或不加诱导化疗的作用。在该研究中，同时化放疗选择的单药每周给药的模式，其目的偏重于增加放疗的局部效果。若无诱导化疗，仅靠每周低剂量的单药化疗，全身治疗强度明显不足。
(三) 诱导化疗+同时放化疗±巩固化疗
Carter DL 的报道该研究结果，目的是研究巩固化疗的作用。入组病人为不能手术的ⅢA/ⅢB期非小细胞肺癌，先给予泰素+卡铂方案(paclitaxel200mg/m2， carboplatinum AUC=6)化疗2 个周期，然后病人接受泰素+卡铂每周方案(paclitaxel45mg/m2， carboplatinum AUC=2)化疗同时合并放疗，放疗剂量66.6Gy/37 次。以上被称为标准治疗，完成上述治疗后再进行随机分组，分为观察组和巩固化疗组，后者给予泰素70mg/m2每周方案，连续6 个月。入组病人220 例，119 例进入随机分组。观察组和巩固治疗组有效率为71%vs. 63%，中位生存期分别为26.9 个月和16.1 个月，3 年生存率分别为34%和23%。观察组优于巩固治疗组。结论认为在该研究中，巩固化疗没能改善生存率。
虽然文章报道3/4 级治疗相关毒性反应两组之间无显著差别，从研究结果可以得出，病人并没能从巩固化疗中获益。
(四) 同步化放疗后巩固化疗的研究
SWOG首先对同步化放疗后巩固化疗进行了系列的Ⅱ期临床研究， S 9019和S9504，研究方案分别是PE/RT→PE 巩固化疗和PE/RT→D(泰索帝)巩固化疗。
比较两个Ⅱ期临床研究结果显示，S 9019 的结果与文献报道的同步化放疗的结果相近，提示PE巩固化疗没能有效提高同步化放疗的效果。
SWOG设计了S 0023研究。该研究包括三个部分：PE 方案同步化放疗，泰索帝巩固化疗，Gefitinib维持治疗。结果似重复了S 9504 的结果。显示PE 方案同步化放疗后单药泰索帝巩固化疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中取得较为满意的临床疗效。
对于局部晚期NSCLC 同步放化疗后巩固化疗的Ⅲ期临床研究，2007 年ASCO 报道了新的研究结果(Hog Lugn 0120)。认为同步放化疗后的巩固化疗，没能改善生存率，治疗相关毒性增加，包括中性粒细胞降低，延长住院时间，增加治疗相关死亡。因此，不推荐同步放化疗后给以巩固化疗。从以上问卷调查结果可以看出，在不能手术的Ⅱ-Ⅲ期的非小细胞肺癌的治疗上，放疗、化疗综合治疗已被广泛接受，对一般情况好的病例(KPS 70-100分)，在美国同步放化疗加巩固化疗的选择高于中国，虽然中国有16%的选择序贯放化疗，远高于美国的1%，但就国内目前的整体情况，序贯放化疗的临床应用远高于这一数字。对KPS 50-60 的病例单纯放射治疗是较多的选择。
总的来讲，在国内较大肿瘤治疗中心和放疗科在肺癌放射治疗的模式上能够符合国际上较为广泛接受的治疗原则，尽管在不同治疗模式的选择比例上，中国的放疗医生与美国的放疗医生又有些差别，在一些问题上，并不能说明哪些选择是更为恰当的。
总之，随着肺癌临床研究和基础研究的进展，对肿瘤生物学行为和分子学基础的认识，新的抗肿瘤药物的出现，新的放射治疗技术和手术器械等不断应用于临床治疗，肿瘤治疗的模式在发生着变化，应用循证医学方法，在综合治疗的原则下，不同治疗手段有机结合，将使得肿瘤的治疗达到最佳的状态(Artsof Cancer Therapy)。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员