王哲海教授：胃癌术后辅助化疗的研究进展
发布日期：2007-09-22 16:36 文章来源：<a href="http://www.dxy.cn">丁香园</a>
关键词： 王哲海
胃癌
辅助化疗
CSCO
肿瘤学大会
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因此，尽管美国关于胃癌术后辅助治疗的决策主要根据INT0116 的研究结果确定，并将该方案作为美国标准的胃癌术后治疗方案，但其他国家的学者仍持审慎的态度。DDP是在多种恶性肿瘤治疗中的一种关键药物，在晚期胃癌治疗中取得了可喜结果，因此DDP在辅助治疗中的作用也受到广泛地关注。
在一项非随机对照的研究中[39]，给以DDP20mg/m2，连续5 天，同时给以5-FU800mg/m2连续5天，VP-16 100mg/m2第1，3，5天，21 天为1 个周期，共3 个周期。50 例II~IIIB的患者，中位无复发生存期为48 个月，MST为62 个月，实际5 年生存率54%。主要毒性为轻度的白细胞下降、恶性、呕吐和脱发。这一研究结果提示该方案具有一定的应用前景。
但近来的一项III期随机临床研究未能获得阳性结果[40]。研究包括205 例，其中单纯手术组为104 例，101 例给以术后FUP方案(5-FU/DDP/LV)。5 年生存率均为39%，但在这个研究中，由于不良反应，54%的患者未能完成预期的9 个化疗周期。因此，尚不能得出肯定结论。
2005 年Bouche[41]报告了法国一个多中心III期随机临床研究，比较了FUP方案对278例II~IV期(无远处转移)胃癌术后辅助化疗的价值。术后辅助化疗分为2 个阶段：第1 阶段在术后14 天开始，每天给以5-FU800mg/m2，持续滴注5天；如果未发生4 度不良反应则进入第2 阶段，给以4个周期的FUP方案，包括每天5-FU1000mg/m2，持续5天输注，DDP100mg/m2(＞1小时)，第2天。单纯手术组133例，化疗组127 例，化疗组中IIIA~IV期患者的比例高于单纯手术组(P=0.01)。中位随访97.8 个月，结果见表8。
尽管化疗组MST、DSF以及生存率方面显示提高的趋势，但未能产生统计学意义。但考虑到化疗组患者的病期明显比手术组晚，因此术后辅助化疗的价值或许并未充分显示出来。根据多因素Cox 分析，与手术组相比辅助化疗可使OS 和DFS 的风险分别下降26%和30%，HR 分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。尽一步分层分析显示，受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比与患者的预后以及术后辅助化疗的受益密切相关，比值≤0.3 者，预后明显优于＞0.3的患者。而对比值＞0.3的患者，辅助化疗受益最大(表9)。
(六) 5-FU＋DDP＋蒽环类药物的研究
在20 世纪90 年代，5-FU持续滴注(continuous intravenous，CIV)的用药方式引入到晚期胃癌的治疗，其中ECF方案的问世受到人们极大地重视。ECF方案的组成为：EPI 50mg/m2，DDP 60mg/m2均每3周1次静脉注射，同时给以5-FU 200mg/m2/d CIV连续3 周应用。对晚期胃癌的II期研究获得了令人鼓舞的疗效，成为目前英国和一些欧洲国家晚期胃癌的标准化疗方案。
对于ECF方案在胃癌辅助治疗中的价值也引起世人极大地关注。2003年Allum[42]报告了ECF方案作为胃癌术后辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)。503 例患者随机接受单纯手术(观察组，253例)和手术加化疗组(治疗组，250 例)治疗组方案为：先给以3 周期ECF 化疗然后手术，术后再行3 周期ECF 化疗。88%的患者完成了术前化疗，56%进入术后化疗，40%完成了预计的全部6 周期。结果化疗组显示出明显的生存优势性。DFS的HR为0.70%(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)，OS的HR为0.08%(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)。术后并发症均为46%，术后30 天内死亡率分别为6%和7%。研究证实，该治疗模式的辅助化疗可显著提高手术根治率，显著延长DFS，对OS 的提高也具有一定的帮助。2005 年对该研究的追踪报告显示，治疗组和观察组的MST 分别为24 和20 个月(HR=0.75，95%CI=0.60-0.93，P=0.009)，PFS也显著延长(HR=0.66，95%CI=0.53-0.81，P=0.0001)。自20 世纪90 年代中后期开始，采用每周用药的强力治疗方案在晚期胃癌中获得一定的成功，包括对PELFw方案(DDP/EPI/5-FU/LV)的研究。对AGC的有效率超过50%，MST大约11 个月[43, 44]。
2007 年Cascinu[45]报告了采用PELFw方案在胃癌辅助治疗中的一个多中心、前瞻性随机对照研究的III期结果。共入组397例，对照组196例，术后给以5-FU375mg/m2，iv，第1-5天；LV 20mg/m2，iv，第1-5天，每28天重复，共6 周期。治疗组201 例，给以DDP 40mg/m2(30min)，5-FU 500mg/m2(15min)，LV20mg/m2，EPI 35mg/m2，均每周1 次静脉注射，共8 周。对照组有77%完成预期计划，治疗组为72%。中位随访54个月，结果无论生存率还是DFS，两组均无显著差异，而且两组复发、转移类型也类似。
三、 胃癌术后辅助化疗的Meta分析
近年来，有几项大的Meta 分析试图解决术后辅助化疗的问题，但这些Meta 分析在采用的方法、选择的化疗方案方面存在许多的差异。迄今为止发表的主要Meta 分析研究见表10。
1993 年Hermans 等[46]首次对1980 年到1991年的11个随机研究进行了Meta分析，将胃癌术后辅助化疗与单纯手术进行比较，发现仅有较小的生存获益(OR=0.88，95%CI=0.78-1.08)。第二个Meta 分析是由Earle和Maroun[47]于1999 年报告。该研究完全选择来自非亚洲国家的13个随机研究进行综合分析，结果显示术后辅助化疗能够产生接近于统计学意义的、较小的生存获益(OR=0.80，95%CI=0.66-0.97)，而且进一步提示对术后淋巴结阳性的患者辅助化疗的意义明显提高。Mari于2000 年对全球20随机研究进行了Meta分析[48]，共包括3658 例。结果表明，辅助化疗可使死亡风险下降18%(OR=0.82，95%CI=0.75-0.89，P=0.001)，并且发现根据病期的不同，绝对收益率为2%~4%。
最近的一项Meta 分析是由Janunger[49]于2002 年报告。汇总了全球21 个随机研究，共3962 例。总体而言，辅助化疗可产生较小的生存获益(OR=0.84，95%CI=0.74-0.96)。然而如果将亚洲和西方的研究分别进行归纳分析则可发现，仅仅是在亚洲试验组获得较大的受益(OR=0.58，95%CI=0.44-0.76)，而西方的研究未能获得受益的证明(OR=0.96，95%CI=0.83-1.12)。因此作者认为，尽管目前有证据表明对亚洲国家而言，辅助化疗可以作为一种常规治疗，但对西方国家尚没有足够的证据将术后辅助化疗作为常规手段应用。
尽管几项Meta分析均显示出较小的边际获益，但目前大多数胃癌辅助化疗的个体研究是阴性结果。可能的原因包括：①与其他实体瘤如大肠癌、乳腺癌术后辅助化疗的研究相比，许多临床试验入组例数较少，会影响到胃癌术后辅助化疗价值的判定；②各个体的研究在入组病例的特点、入组的标准方面有较大的差异。尤其是目前标准手术方式仍缺乏共识，包括对淋巴结的清扫范围，这必然会影响到术后辅助治疗的结果。因此在今后的研究中有必要进行严格的入组标准控制和严格的分层分析；③辅助化疗方案的选择也是一个重要的因素。由于对晚期胃癌的化疗方案一直处于不断地探索研究中，因此在胃癌术后辅助化疗方案的选择方面也呈现多样性，影响到术后辅助化疗意义的判定。目前的研究报告大多采用较老的化疗方案，或许随着在晚期胃癌中新化疗方案的问世，辅助化疗的结果会得到一定的改善[1]。
四、 小结与展望
胃癌的发病率在全球范围内仍属前列，由于术后复发、转移率较高，预后较差，术后辅助治疗仍然是一个重要的研究课题。
从术后辅助化疗的角度而言，尽管已经历了数十年的研究，一些随机研究和Meta 分析也显示出一定的优势性，但目前仍处于探索研究阶段。
通常辅助化疗的发展总是落后于晚期肿瘤的化疗。目前对晚期胃癌的化疗有了明显的进步，一些新的化疗药物包括紫杉类、喜树碱类、草酸铂、新一代口服氟尿嘧啶类药物如卡培他宾、S-1 等对晚期胃癌显示出令人关注的疗效。新联合化疗方案如DCF方案(多西紫杉醇＋DDP＋5-FU)、EOX 方案(EPI＋草酸铂＋卡培他宾)等在许多II、III期临床试验中明确地表现出比既往方案更为优越的效果。随着这些新方案在晚期胃癌中的研究日益成熟，将会逐渐进入辅助研究计划，或许会在一定程度上有助于改善目前术后辅助化疗的状态[6]。
另外，作为肿瘤治疗学中的一个重要领域，分子靶向治疗将会在胃癌的治疗发挥越来越重要的作用，因而对分子学预后因素、分子学疗效预测因素的准确分析判定，将会成为胃癌治疗研究中的一个重要方面，将会对胃癌的个体化治疗无论是晚期还是辅助产生巨大的影响。
参考文献（略）
编辑: yang 作者:丁香园通讯员