dxy

    第二节 效能（efficacy）

    早期的药理学实验发现，有些物质会引起药理学反应而另一些并不引起反应。Ariens于1954年引入了一个“内在活性(α)”的概念，从此以后针对某一受体的反应可以将药物分为两类并进行定量研究：激动剂和拮抗剂。1956年，Stephenson修正受体理论时引入了“效能”的概念，用来表示药物与受体结合后产生药理学作用的特性。但是Stephenson当时提出效能概念是完全是针对组织学反应的（大鼠主动脉条，豚鼠回肠的收缩等）。后来对于GPCR（G蛋白偶联受体）的研究发现，受体实际上具有非常复杂的行为，而组织反应仅仅是其中的一部分效应。而且很明显，受体与G蛋白亚单位的结合是具有特异性的，此外GPCR还可以产生脱敏化，内吞，同源二聚体化，异源二聚体化，形成亚单位簇，与G蛋白以及其他膜蛋白相关联后才能够产生生理反应。在这种情况下，通过哪个环节（哪种受体行为）才能够反映药物的效能呢？ 

    现代效能的概念是：效能是分子引起宿主细胞受体行为改变的一种特性。在组织受体活性被发现以前，效能被认为是两态的：配体与受体结合，或者产生活性或者不产生。1989年，Costa 和Herz在PNAS上的文章打破了这一状态。他们发现，受体在没有配体的情况下也可以自发产生一定活性（产生可以检测到的反应，而某些配体可以抑制这种反应。这就是说，效能是有方向性的：可以为正，也可以为负。在扩展三体复合物模型受体理论中，某些配体可以与失活态受体结合，从而使Ri---Ra平衡向左移动，这样就降低了Ra和RaG的水平，从而降低了系统自发活性的水平。这样的配体被称为反相激动剂（inverse agonist）。这种作用可以扩展至所有受体行为，即配体可以通过稳定某些状态受体的构象来消除或促进受体的行为。反相激动剂是不是非常常见呢？目前看来至少在离体实验中是如此。Terry Kenakin进行过一个总结，他回顾了105 篇文章中所涉及到的73个GPCR受体的380个拮抗剂，结果发现其中322个是反相激动剂，只有58个是中性拮抗剂。

    对于组织活性（constitutive activity）的研究多数是在离体实验中进行的。这些概念和理论看起来好像很玄乎。但是整体动物实验也是可以观察到负效能的。这些原创性的实验是由Drexel University的John Harvey完成的。John Harvey这个老头以前是JPET的主编，前段时间去旧金山开会时还跟他聊过。背着个大背包，提着个塑料杯子，活像北京校园里面的一个大学生去上自习，穿梭于各个分会场。他主要对学习记忆的神经生物学机制感兴趣。他从事了多年兔子眼瞬膜反射试验：用air puff（向兔子眼睛吹气），使兔子眨眼睛。吹气（非条件性刺激）的同时会伴随着一个声音（条件性刺激）。这种反射关联多次以后，声音一响，即使不吹气兔子也会眨眼睛，说明兔子已经学会了这种条件反射。他所要做的就是研究许多5-HT2a受体的配体，看看有什么发现。他发现LSD（一种致幻剂，也是5-HT2a的激动剂），能够促进兔子的学习能力（通过较少次数的关联学习就习得了眨眼反应），而kentanserin没有影响，有意思的是，ritanserin明显地抑制了这个学习过程（兔子需要更多的关联学习才能够学会这一条件反射）。更为有意思的是，即使采用神经毒素（5，7-DHT）损坏了兔子脑内的5-HT神经元，使中枢5-HT水平耗竭，对ritanserin的这种抑制作用没有影响。这说明了ritanserin的这种作用是不受内源性5-HT影响的，也就是说是通过直接激动5-HT2受体起作用的。Ketanserin既可以抑制LSD的促进学习作用也可以翻转ritanserin的抑制学习作用，ritanserin也能够抑制LSD的作用。这一系列试验非常能够说明问题：LSD是激动剂没有疑问，那ritanserin很明显就是反相激动剂了。这是第一次在整体实验中验证了从离体实验中得出的结论：负效能是确确实实存在并且很有生理意义的。

    对效能的理论解释非常复杂，简单而言就是选择性地与某些受体结合，引起部分受体的构象改变，从而影响配体-受体-G蛋白方程的平衡，从而引起下游的生理反应。

    效能也是会变化，这取决于不同的检测系统：即使对于同一个受体，一个配体既可以是激动剂，也可以是中性拮抗剂，也可以是反相激动剂，这完全取决于检测系统的敏感性和对效能的要求。

    从以上内容可以看出，以后说“拮抗剂“的时候要小心了，不要再像一般的药理学教科书上说的那样“拮抗剂就是没有药理学活性并且能够阻止激动剂与受体结合的配体“人为了。“拮抗剂“也是相对的，并不是说出了激动剂就是拮抗剂，还有“反相激动剂“或者叫“负性拮抗剂（negative antagonist)“。

编辑：7100