肠源性MODS的发病机制
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肠衰竭是外科和危重病领域研究热点，这不仅是因为患者病情变化急剧复杂、病死率居高，而且临床治疗极不规范[1]。肠源性MODS是指机体受到严重感染、创伤、休克等损害，导致的肠功能首先衰竭，随后序贯出现两个或两个以上器官的功能障碍的一类综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[2]。现已证实，胃肠道是大手术病人或重症创伤、急腹症等危重病人并发脓毒血症的重要细菌和(或)内毒素来源，是多脏器功能障碍(MODS)中始动器官之一[3，4]。为此，对于脓毒症、MODS的防治策略发生了重大转变，防止腹腔内脏器缺血低灌注及肠道屏障功能衰竭已成为防治脓毒症、MODS的最重要措施之一。
1 肠粘膜屏障
肠粘膜屏障主要由机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障组成。肠道的机械屏障主要由粘膜上皮细胞、细胞间的紧密连接与菌膜构成的。肠粘膜中杯状细胞分泌的糖蛋白被覆在肠粘膜表面，具有保护肠粘膜、润滑粘膜表面、阻止条件致病菌粘附的作用[5]。肠粘膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞，内分泌细胞及Paneth细胞。肠粘膜约有500万个绒毛[6]，总面积约10m2，在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。近年来，国外学者还发现肠道内存在着一种M细胞，它是肠道上唯一具有通透性的上皮细胞，抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内[7]。正常情况时肠粘膜表面生长着大量的厌氧菌，尤以结肠为最多。在正常情况下，正常菌群之间保持着相当稳定的比例关系。肠道常驻菌群与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖相互作用的系统。肠道菌群的定植性、繁殖性和排他性使外来细菌无法在肠道内定植和优势繁殖（overgrowth）。消化道分泌的胃酸、胆汁、融菌酶、蛋白分解酶等具有一定的杀菌作用。由此构成了消化道的化学屏障。
肠道内分泌物---粘液及大量的各种免疫活性细胞，如B、 T淋巴细胞亚群，浆细胞，巨噬细胞，中性粒细胞等，它们的作用就是抑制侵入性微生物的增殖并阻止细菌的穿透。正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA，维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位；保护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位[8]。SIgA是胃肠道和粘膜表面主要的免疫球蛋白，对上消化道粘膜防御起着重要作用。细菌粘附被认为是细菌寄生和侵入肠道深层的第一步，SIgA通过结合细菌将肠道细菌聚集起来，形成抗原抗体复合物并刺激肠道粘液的分泌以及加速粘液在肠粘膜表面的移动，有助于排除肠道中的细菌和内毒素[9]。IgA可溶解细菌，阻碍细菌复制和结合到上皮细胞受体。肠道作为人体的消化器官，在维持机体正常营养中起着极其重要的作用。同时，肠道还活跃地参与创伤、烧伤和感染后的各种应激反应，是MODS发生的始动器官[10，11]。
2 缺血再灌注损伤对肠粘膜屏障的影响
肠道缺血一再灌注损伤是肠源性MODS发生的主要原因之一。肠道循环在应激状态下最易发生低灌注损伤，在低灌流状态，肠道循环血量可出现急剧下降，远较心输出量（cardiac output，CO）下降幅度大。在全身复苏后，肠道血循环恢复又相对缓慢。肠道在缺血再灌注损伤中受损重于其他器官。
导致肠道血管异常收缩的机制有多种：神经因素体液因素、局部细胞因子作用以及胃肠活动、肠腔扩张也可引起肠段低灌注。研究表明，创伤、急腹症、脓毒症后，肠道可发生不同程度的病理改变[12]，肠粘膜、粘膜下水肿，绒毛变短，稀疏，上皮细胞间隙增宽。甚至肠道细胞坏死、凋亡[13，14]。引起这些改变的主要原因就是肠道缺血缺氧。而引起肠道缺血缺氧的常见因素：（l）休克或应激状态下，血流再分部，肠道血管收缩，血流减少。（2）肠粘膜逆向血流交换网的氧回路缩短。（3）肠道氧需增加。（4）组织氧摄取受损[15]。肠粘膜缺血再灌注，肠屏障缺损，造成细菌和内毒素移位，激活远离肠道器官如肝、肺、脾的内皮细胞、巨嗜细胞释放致炎因子[16]，并可产生由氧自由基介导的再灌注损伤[17]。胃粘膜酸中毒、肠粘膜损伤细胞因子和胞内酶释放[18]，或肠道营养物质缺乏也加重肠粘膜屏障损伤[19]。
肠道缺陷再灌注损伤，可引起肠道组织及粘膜的系列病理生理改变。（1）导致肠道免疫屏障功能障碍：缺血再灌注损伤，SIgA分泌减少，被包裹的G-细菌数量减少，肠道免疫屏障功能减弱，从而导致细菌和（或）内毒素移位。另外，血流低灌注或低氧可引起肠粘膜中MΦ加工、递呈抗原能力下降，导致肠道相关淋巴组织防御下降，是引起肠腔内细菌和（或）内毒素移位的重要原因。（2）肠道缺血再灌注损伤使者肠道生物屏障遭到破坏：正常肠蠕动减慢、肠腔扩张、菌群失调、菌膜层破坏甚至消失，需氧菌、兼性需氧菌生长旺盛，成为优势菌群，并可释放大量毒素，也是导致细菌或内毒素移位的重要机制之一[20]。 （3）缺血再灌注损伤导致肠粘膜化学屏障损伤：在禁食、全胃肠外营养状态下，胃肠道的这些分泌物减少，化学屏障受损。（4）缺血再灌注损伤造成肠粘膜机械屏障功能障碍。在肠道缺血和直接、间接损伤造成粘膜上皮大量脱落或萎缩，病原菌的侵入就易于发生。
3 炎症介质对肠粘膜屏障损伤的作用
肠粘膜屏障损伤，细菌、内毒素侵入血液循环，促进炎症介质介导的瀑布效应（cascade effect），引发MODS。目前发现参与MODS的炎症介质主要有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1、6 （IL-1、IL-6）等多种细胞因子，前列腺素E2（ PGE2）、一氧化氮（NO）、血小板激活因子（PAF）、缓激肽、组胺等也起着重要作用。细胞因子（cytokine, CK）作为一大类可溶性蛋白。机体在致病因素作用下，体内巨噬细胞、枯否细胞等多种细胞可产生CK。在MODS中，机体存在自身调节机制亦即根据其作用，CK可分为促炎介质如IL-1、IL-6 、TNF-α等[21]；抗炎介质如IL－10等，MODS时两类CK均可产生，二者相互作用、相互制约，相互之间的动态平衡失调导致了MODS的发生和发展。
MODS的发生主要与TNF-α、IL－1与IL－6等有关，在这些CK中TNF-α居于重要地位。TNF能够刺激其他几种促炎性细胞的生成和释放；注入超大剂量的TNF可引起典型的SIRS（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），并可导致MODS[22]。TNF-α可激活中性粒细胞，使其表达白细胞分化抗原CD11/CD18复合物，同时激活血管内皮细胞（EC），使其表达细胞间粘附分子－1 （ICAM－1）与内皮细胞粘附分子－1（ECAM－1），从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管EC和器官组织细胞产生损害作用。细胞内Ca2+超载，抑制线粒体呼吸功能，同时激活细胞内磷脂酶A2、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞本身的破坏。TNF-α可刺激血管EC表达组织因子，使微血管表面促凝活性升高，抑制凝血酶调节蛋白表达。同时TNF-α抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂（t－PA），促进纤溶酶原激活剂抑制物1（PAI1）的表达，导致纤溶活性降低。此外，TNF-α还可引起诱发型一氧化氮（NO）合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。TNF-α过量可以通过直接或间接途径促使血管EC与器官组织细胞凋亡（apoptosis），在病理条件下，如果引起正常组织的大量细胞凋亡，则导致或促进MODS的发生和发展[23]。
动物实验表明，应用TNF-α单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可减少血中TNF升高，且能够抑制IL一1与IL一6的增加，并防止MODS的发生。但是，在北美开展的大规模的脓毒症Ⅰ期试验及国际脓毒症Ⅱ期试验表明应用抗T NF单抗并未能降低患者的死亡率[24]。可溶性TNF-α受体(sTNFR)是自然产生的TNF-α的抑制物，可阻断TNF-α的生物学活性。但临床试验结果显示所用sTNFR剂量越大，患者死亡率越高，结果令人失望[25]。
炎性介质中的PGE2、NO、PAF、缓激肽、组胺等，主要与炎性免疫细胞、血管EC等相互作用调节炎症反应。在创伤、休克、感染等状态下肝Kupff细胞、网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）功能低下，使清除来自肠道细菌和(或)内毒素的能力下降，过多的内毒素不仅可直接损伤肝细胞，还可经肝静脉进入体循环、肺和全身其他脏器，产生直接的细胞毒性作用；肝Kupff细胞、RES受细菌、内毒素过度刺激后，在杀灭和清除细菌和（或）内毒素同时，被内毒素激活，可通过释放大量炎性介质、细胞因子[26]、花生四烯酸代谢产物、氧自由基等[27]，使正常的生理性保护反应失去控制，并相互介导、相互激活，形成不可控制的瀑布样炎性反应。同时过度放大的反应使局部病变很快转变成为一个全身性的有害反应，导致机体出现代谢、生理、病理方面的异常变化，从而导致继发性组织损伤、全身高代谢状态和分解代谢反应、SIRS、脓毒症、MODS[28]。
总之，目前对肠源性MODS的发生机制提出三种假设即：炎症介质学说:炎症介质包括多种细胞因子如T NF - a .IL-1、6、8、内毒素、氧自由基、活化的中性粒细胞、活化补体、组织胺等。这些因子互成网络，形成连锁反应或放大效应，引起器官功能障碍[29,30]；微循环障碍学说:微循环血管扩张，组织渗透性增加，DIC导致组织供血供氧严重障碍[31]；肠源性内毒素血症学说:肠道内细菌移位是MODS发生的重要机制[32]，肠粘膜易发生缺血缺氧，肠道蠕动障碍，粘膜屏障功能受损，造成内毒素血症引起实质器官续灌性损伤，引起MODS。
主要参考文献
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1 肠粘膜屏障
肠粘膜屏障主要由机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障组成。肠道的机械屏障主要由粘膜上皮细胞、细胞间的紧密连接与菌膜构成的。肠粘膜中杯状细胞分泌的糖蛋白被覆在肠粘膜表面，具有保护肠粘膜、润滑粘膜表面、阻止条件致病菌粘附的作用[5]。肠粘膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞，内分泌细胞及Paneth细胞。肠粘膜约有500万个绒毛[6]，总面积约10m2，在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。近年来，国外学者还发现肠道内存在着一种M细胞，它是肠道上唯一具有通透性的上皮细胞，抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内[7]。正常情况时肠粘膜表面生长着大量的厌氧菌，尤以结肠为最多。在正常情况下，正常菌群之间保持着相当稳定的比例关系。肠道常驻菌群与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖相互作用的系统。肠道菌群的定植性、繁殖性和排他性使外来细菌无法在肠道内定植和优势繁殖（overgrowth）。消化道分泌的胃酸、胆汁、融菌酶、蛋白分解酶等具有一定的杀菌作用。由此构成了消化道的化学屏障。
肠道内分泌物---粘液及大量的各种免疫活性细胞，如B、 T淋巴细胞亚群，浆细胞，巨噬细胞，中性粒细胞等，它们的作用就是抑制侵入性微生物的增殖并阻止细菌的穿透。正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA，维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位；保护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位[8]。SIgA是胃肠道和粘膜表面主要的免疫球蛋白，对上消化道粘膜防御起着重要作用。细菌粘附被认为是细菌寄生和侵入肠道深层的第一步，SIgA通过结合细菌将肠道细菌聚集起来，形成抗原抗体复合物并刺激肠道粘液的分泌以及加速粘液在肠粘膜表面的移动，有助于排除肠道中的细菌和内毒素[9]。IgA可溶解细菌，阻碍细菌复制和结合到上皮细胞受体。肠道作为人体的消化器官，在维持机体正常营养中起着极其重要的作用。同时，肠道还活跃地参与创伤、烧伤和感染后的各种应激反应，是MODS发生的始动器官[10，11]。
2 缺血再灌注损伤对肠粘膜屏障的影响
肠道缺血一再灌注损伤是肠源性MODS发生的主要原因之一。肠道循环在应激状态下最易发生低灌注损伤，在低灌流状态，肠道循环血量可出现急剧下降，远较心输出量（cardiac output，CO）下降幅度大。在全身复苏后，肠道血循环恢复又相对缓慢。肠道在缺血再灌注损伤中受损重于其他器官。
导致肠道血管异常收缩的机制有多种：神经因素体液因素、局部细胞因子作用以及胃肠活动、肠腔扩张也可引起肠段低灌注。研究表明，创伤、急腹症、脓毒症后，肠道可发生不同程度的病理改变[12]，肠粘膜、粘膜下水肿，绒毛变短，稀疏，上皮细胞间隙增宽。甚至肠道细胞坏死、凋亡[13，14]。引起这些改变的主要原因就是肠道缺血缺氧。而引起肠道缺血缺氧的常见因素：（l）休克或应激状态下，血流再分部，肠道血管收缩，血流减少。（2）肠粘膜逆向血流交换网的氧回路缩短。（3）肠道氧需增加。（4）组织氧摄取受损[15]。肠粘膜缺血再灌注，肠屏障缺损，造成细菌和内毒素移位，激活远离肠道器官如肝、肺、脾的内皮细胞、巨嗜细胞释放致炎因子[16]，并可产生由氧自由基介导的再灌注损伤[17]。胃粘膜酸中毒、肠粘膜损伤细胞因子和胞内酶释放[18]，或肠道营养物质缺乏也加重肠粘膜屏障损伤[19]。
肠道缺陷再灌注损伤，可引起肠道组织及粘膜的系列病理生理改变。（1）导致肠道免疫屏障功能障碍：缺血再灌注损伤，SIgA分泌减少，被包裹的G-细菌数量减少，肠道免疫屏障功能减弱，从而导致细菌和（或）内毒素移位。另外，血流低灌注或低氧可引起肠粘膜中MΦ加工、递呈抗原能力下降，导致肠道相关淋巴组织防御下降，是引起肠腔内细菌和（或）内毒素移位的重要原因。（2）肠道缺血再灌注损伤使者肠道生物屏障遭到破坏：正常肠蠕动减慢、肠腔扩张、菌群失调、菌膜层破坏甚至消失，需氧菌、兼性需氧菌生长旺盛，成为优势菌群，并可释放大量毒素，也是导致细菌或内毒素移位的重要机制之一[20]。 （3）缺血再灌注损伤导致肠粘膜化学屏障损伤：在禁食、全胃肠外营养状态下，胃肠道的这些分泌物减少，化学屏障受损。（4）缺血再灌注损伤造成肠粘膜机械屏障功能障碍。在肠道缺血和直接、间接损伤造成粘膜上皮大量脱落或萎缩，病原菌的侵入就易于发生。
3 炎症介质对肠粘膜屏障损伤的作用
肠粘膜屏障损伤，细菌、内毒素侵入血液循环，促进炎症介质介导的瀑布效应（cascade effect），引发MODS。目前发现参与MODS的炎症介质主要有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1、6 （IL-1、IL-6）等多种细胞因子，前列腺素E2（ PGE2）、一氧化氮（NO）、血小板激活因子（PAF）、缓激肽、组胺等也起着重要作用。细胞因子（cytokine, CK）作为一大类可溶性蛋白。机体在致病因素作用下，体内巨噬细胞、枯否细胞等多种细胞可产生CK。在MODS中，机体存在自身调节机制亦即根据其作用，CK可分为促炎介质如IL-1、IL-6 、TNF-α等[21]；抗炎介质如IL－10等，MODS时两类CK均可产生，二者相互作用、相互制约，相互之间的动态平衡失调导致了MODS的发生和发展。
MODS的发生主要与TNF-α、IL－1与IL－6等有关，在这些CK中TNF-α居于重要地位。TNF能够刺激其他几种促炎性细胞的生成和释放；注入超大剂量的TNF可引起典型的SIRS（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），并可导致MODS[22]。TNF-α可激活中性粒细胞，使其表达白细胞分化抗原CD11/CD18复合物，同时激活血管内皮细胞（EC），使其表达细胞间粘附分子－1 （ICAM－1）与内皮细胞粘附分子－1（ECAM－1），从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管EC和器官组织细胞产生损害作用。细胞内Ca2+超载，抑制线粒体呼吸功能，同时激活细胞内磷脂酶A2、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞本身的破坏。TNF-α可刺激血管EC表达组织因子，使微血管表面促凝活性升高，抑制凝血酶调节蛋白表达。同时TNF-α抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂（t－PA），促进纤溶酶原激活剂抑制物1（PAI1）的表达，导致纤溶活性降低。此外，TNF-α还可引起诱发型一氧化氮（NO）合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。TNF-α过量可以通过直接或间接途径促使血管EC与器官组织细胞凋亡（apoptosis），在病理条件下，如果引起正常组织的大量细胞凋亡，则导致或促进MODS的发生和发展[23]。
动物实验表明，应用TNF-α单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可减少血中TNF升高，且能够抑制IL一1与IL一6的增加，并防止MODS的发生。但是，在北美开展的大规模的脓毒症Ⅰ期试验及国际脓毒症Ⅱ期试验表明应用抗T NF单抗并未能降低患者的死亡率[24]。可溶性TNF-α受体(sTNFR)是自然产生的TNF-α的抑制物，可阻断TNF-α的生物学活性。但临床试验结果显示所用sTNFR剂量越大，患者死亡率越高，结果令人失望[25]。
炎性介质中的PGE2、NO、PAF、缓激肽、组胺等，主要与炎性免疫细胞、血管EC等相互作用调节炎症反应。在创伤、休克、感染等状态下肝Kupff细胞、网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）功能低下，使清除来自肠道细菌和(或)内毒素的能力下降，过多的内毒素不仅可直接损伤肝细胞，还可经肝静脉进入体循环、肺和全身其他脏器，产生直接的细胞毒性作用；肝Kupff细胞、RES受细菌、内毒素过度刺激后，在杀灭和清除细菌和（或）内毒素同时，被内毒素激活，可通过释放大量炎性介质、细胞因子[26]、花生四烯酸代谢产物、氧自由基等[27]，使正常的生理性保护反应失去控制，并相互介导、相互激活，形成不可控制的瀑布样炎性反应。同时过度放大的反应使局部病变很快转变成为一个全身性的有害反应，导致机体出现代谢、生理、病理方面的异常变化，从而导致继发性组织损伤、全身高代谢状态和分解代谢反应、SIRS、脓毒症、MODS[28]。
总之，目前对肠源性MODS的发生机制提出三种假设即：炎症介质学说:炎症介质包括多种细胞因子如T NF - a .IL-1、6、8、内毒素、氧自由基、活化的中性粒细胞、活化补体、组织胺等。这些因子互成网络，形成连锁反应或放大效应，引起器官功能障碍[29,30]；微循环障碍学说:微循环血管扩张，组织渗透性增加，DIC导致组织供血供氧严重障碍[31]；肠源性内毒素血症学说:肠道内细菌移位是MODS发生的重要机制[32]，肠粘膜易发生缺血缺氧，肠道蠕动障碍，粘膜屏障功能受损，造成内毒素血症引起实质器官续灌性损伤，引起MODS。
主要参考文献
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作者: dingxiangdi
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