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    肥胖症作为一种全身性内分泌代谢疾病，已成为世界范围内的流行病。它不但影响体态和活动，而且与高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等密切相关。因此，科学地防治肥胖是保健、延寿的措施之一。由于饮食节制和增加运动通常不能达到满意的减肥效果，因此，药物治疗已成为肥胖症的重要治疗手段。

    目前，美国FDA只批准了2种药物可以长期用于肥胖症治疗：西布曲明(sibutramine)和奥利司他(orlistat)。西布曲明是一种单胺类神经递质再摄取抑制剂，它作用于中枢神经系统以减少摄食而降低体重。奥利司他是一种脂酶抑制剂，可抑制胃肠道中胰脂酶的活性，并使脂肪吸收减少约30％。这两种药在辅以节食和增加活动时，可以减轻体重的8％~10％(体重减轻10％被认为是治疗效果明显)。但这两种药都有明显的不良反应，其长期效果也有待进一步评价。近年来，随着对肥胖症研究的深入，国内外学者对减肥药物进行了大量研究，新的药物作用靶点的发现促成了一些有治疗潜力的新药的开发。本文对这些减肥药作用的新分子靶点及相关的新药研发进展作一综述。

1 调节能量摄入的分子靶点

1.1 调节食物摄取的中枢神经系统分子靶点

    1994年纽约洛克菲勒大学的Zhang等[1]首先克隆出小鼠和人的肥胖基因产物——瘦素（leptin）。瘦素主要由脂肪组织产生，作为一个传入信号通过血脑屏障进入下丘脑，与下丘脑中的瘦素受体结合，调节下丘脑不同神经肽的活性。现已发现瘦素可下调神经肽Y(NPY)、agouti-相关蛋白(AGRP)、黑色素浓缩素(MCH)、食欲素(Orexin)的表达和活性，上调前皮质素原(POMC：α-MSH的前体)、可卡因-安非他明转录调节肽(CART)和促肾上腺皮质激素释放素(CRH)的表达。NPY、AGRP、MSH和Orexin可以刺激食物的摄取，而α-MSH和CART有抑制摄食的作用。目前，这一系列与瘦素相关的分子都在作为减肥药作用靶点进行新药研究开发。

1.1.1 瘦素及瘦素受体激动剂
    瘦素(Leptin)是肥胖基因的产物，它的主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻，在0.3mg/kg的高剂量组，体重平均下降7.1kg，而中等剂量的作用轻微[2]。目前认为，瘦素治疗肥胖症肯定有效，也没有全身性不良反应，但个体之间减重不均匀，注射部位也有明显的不适。而且，近年来研究发现，肥胖患者血中瘦素的水平高于正常，其脑脊液与循环中瘦素水平之比明显低于正常人（约为正常人的1/4），表明肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗[3]。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。

1.1.2 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂
    瘦素通过抑制食欲、增加能量代谢、减少脂肪合成等减轻体重。瘦素受体信号转导的主要途径是JAK-STAT(janus kinase-signal transducer and activator of transcription)途径。瘦素受体本身无酪氨酸激酶活性，但可与JAK酪氨酸激酶偶联。当瘦素与其受体结合后可使受体形成二聚体，与受体偶联的JAK分子靠近，分子间交互磷酸化，活化JAK激酶，使受体胞内域的某些酪氨酸残基磷酸化，磷酸化后与特定的STAT分子相互作用，启动特定基因表达而发挥瘦素的作用。PTP1B可使瘦素受体相关激酶JAK2去磷酸化失活，导致瘦素受体不能对瘦素产生应答，从而引起瘦素抵抗，这是产生瘦素抵抗的受体后机制[4]。研究PTP1B特异性抑制剂以增敏瘦素的作用，成为近年来减肥药研制领域的热点。

    文献报道，Vanadate（钒酸盐）是一种非特异性PTP1B抑制剂，而Formylchromone（甲酰色酮）对PTP1B则有强效抑制作用（EC50为73 mol/L）[5]。有研究者对其衍生物进行了筛选，其中得到活性最强的化合物抑制PTP1B的EC50为4.3 mol/L[6]。

1.1.3 睫状神经营养因子类似物
    睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)可以模仿瘦素在下丘脑的效应，也成为减肥药研究的重要靶点之一。CNTF受体的信号转导亚基即gp130和白血病抑制子受体 (LIFR)与瘦素受体具有序列同源性和相似的信号传递能力，而且CNTF和瘦素以相似的方式活化神经元细胞的STAT因子，都可向下丘脑的饱感中枢传递信号[7]。

    正在开发的这类药物如Regeneron公司开发的Axokine。该药为CNTF经基因工程改造后制成。在瘦素抵抗的动物模型中，该药显示能快速降低体重的作用[8]。但Regeneron公司2003年公布的该药的一项关键性Ⅲ临床试验结果显示，有三分之二的受试者对该药产生耐药性，而未对药物产生耐药性的患者，用药效果与目前的减肥药类似。这一结果的宣布使该公司股票下跌了50%。会在部分患者体内产生抗体，可能造成病毒感染，以及皮下注射给药，是影响其市场前景的重要因素。

1.1.4 大麻素受体1（CB1）拮抗剂
    大麻在各地民间用于治疗呕吐、疼痛已有100多年历史，但因长期滥用产生的依赖性限制了其医用价值。1964年分离出了大麻的活性成分——△9-四氢大麻酚(△9-THC)，由于该物质具有高亲脂性，故推测其作用的发挥与干扰细胞膜功能有关。1992年发现体内存在一种与△9-THC作用类似的物质。1988年大麻素(cannabinoid)合成成功，经放射配体结合实验证实体内存在高亲和力的、特异性膜结合位点即大麻素受体（cannabinoid receptor），随后克隆出其亚型CB1和CB2，并发现了内源性大麻素，这就是花生四烯乙醇胺(Anandamide，ANA)。目前已知，CB1受体主要存在于中枢神经系统，参与疼痛、呕吐、奖赏、学习记忆等重要生理功能的调节；而CB2受体主要表达于免疫系统，因而与免疫功能调节有关[9]。

    研究发现，敲除小鼠CB1受体基因后，可使其血中胰岛素与瘦素水平降低，并改善胰岛素和瘦素抵抗。表明CB1受体的激动在饮食诱导的肥胖的发展中起重要作用[10]。进一步研究表明，内源性大麻素不仅与摄食控制有关，也参与了外周代谢调节。抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗[11]。

    法国Sanofi-Synthelabo公司开发了一种选择性内源性大麻素CB1受体拮抗剂SR141716A（rimonabant，商品名：Acomplia）。2004年8月该公司公布了rimonabant的Ⅲ临床实验结果。在这项500个临床中心参与的随机、双盲、安慰剂对照临床实验中，纳入了3000多例超重或肥胖患者，其中许多人伴有高血压、血脂异常和代谢综合征。实验分为：rimonabant大剂量组（20mg/d）和小剂量组（5mg/d）及安慰剂组，各组病人均在用药的基础上采取低热卡饮食。在2年的临床实验结束时，rimonabant大剂量组、小剂量组和安慰剂组的病人腰围分别从基线水平减少7.9cm、4.8cm和3.8cm，体重自基线下降5%以上的患者比例分别为62.5%、36.7%和33.2%。令人惊喜的是，服用rimonabant还可明显促进病人戒烟（rimonabant大剂量组成功戒烟的病例数为27.6%，而安慰剂组仅为16.1%），显著升高HDL（24.5%），降低甘油三酯（9.9%），并增加机体对胰岛素的敏感性。实验中各组的不良反应发生率都很小，最常见的不良反应为抑郁、焦虑和恶心等。这些实验结果表明，rimonabant不仅能有效减肥，还可同时作用于与心脏疾病有关的另两种风险因子——吸烟和高胆固醇。由于临床上肥胖病人常常伴发心脏损害，该药的治疗将对患者带来更大的益处。因此，rimonabant成为目前最有前景的减肥药物之一。Sanofi-Synthelabo公司预计2005年第二季度向FDA提交新药申请，2006年可望上市。据预测，到2012年，该药的销售额可达到8.29亿美元。

    此外，Sanofi-Synthelabo公司还在开发rimonabant的后续药物SR147778，目前正处于Ⅰ期临床实验阶段。辉瑞公司在rimonabant的结构基础上，经修饰改造后筛选出了又一种这类药物AM-251。该化合物也与CB1受体具有较高亲和力（Ki=7.49nmol/L），是对CB2受体的306倍，目前正在进行Ⅱ期临床实验。

1.1.5 神经肽Y5受体拮抗剂
    神经肽Y是具有36个氨基酸残基的单链多肽，广泛分布于中枢神经系统及外周很多器官，在下丘脑中具有调节摄食行为、刺激食物摄取生理功能。已证实神经肽Y的致肥胖效应主要通过其受体机制发挥作用。目前发现至少有5种神经肽受体，其中神经肽Y5受体可调节能量消耗，是新近发现的“摄食”受体。侧脑室注射神经肽Y5受体反义寡核苷酸对营养性肥胖大鼠有明显的抑制进食和减轻体重的效应[12]。因此，研究神经肽Y5受体的小分子拮抗剂，成为近年来减肥药研究的一大热点。

    有研究报道，芳基磺胺甲基环己基（Arylsulfonamidomethylcyclohexyl）衍生物对神经肽Y5受体有选择性拮抗作用。其中，trans-N-{4-[(Quinolin-3-yl)aminocarbonyl]cyclohexylmethyl}-2,4-dichlorobenzenesulfonamide与人神经肽Y5受体的亲和力高达2nmol/L [13]。

1.2 调节食物摄取的外周分子靶点

     一些来源于胃肠道的多肽被发现可提供饱感信号。这些多肽可以局限在外周起作用，也可以被释放进入循环如内源性因子一样起作用。这些多肽包括胆囊收缩素(CCK)、bombesin家族的多肽、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、肠抑制素(enterostatin)等，这些分子的类似物都有可能成为减肥药物。其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的研究颇受瞩目。

    GLP-1是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽(brain-gut peptide)，可刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌和抑制胃排空。目前主要作为Ⅱ型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重。研究表明，肥胖患者的胃排空比消瘦者快，GLP-1反射性抑制胃排空的功能降低。在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉实验中，GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少15%[14]。在作为减肥药作用靶点开发方面，由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。而且，近来有观点认为，GLP-1只是在短期内调节摄食与体重有效，长期作用不明显。

    该类药物目前开发进展最迅速的是Amylin制药公司的合成GLP-1受体激动剂Exenatide （又名exendin-4），该药为一含39个氨基酸的多肽。Amylin制药公司于2003年11月通报了Exenatide治疗Ⅱ型糖尿病的3个关键性Ⅲ期临床实验结果，3个实验都达到了糖尿病治疗终点。高剂量组（10µg,tid）可使患者体重平均减轻2kg，与对照组相比有显著性意义。最常见的不良反应是轻到中度但持续时间很短的恶心[15]。Amylin公司已于2004年中期向FDA提出新药申报。