造血干细胞移植在风湿病中的应用
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导言
对于风湿病患者，常规的免疫抑制或免疫调节治疗已使多数患者的存活率和生活质量有了改善，但仍有一些不能缓解，而这些患者往往疾病进展快，生存期明显缩短。
造血干细胞移植（HSCT）治疗自身免疫病这一思路的提出主要依赖于对自身免疫病动物模型的实验研究以及HSCT治疗合并自身免疫病的恶性血液病时所观察到的疗效，有望成为风湿科医生手中新的武器。
类型的选择
从理论上看，异基因移植可能更为有效，这是因为①可破坏清除所有自身免疫T淋巴细胞克隆和记忆细胞；②回输的干细胞源于健康供者，不会混入患者自身的自反应免疫细胞；③移植物可产生移植物抗自身免疫效应。以异基因移植治疗合并免疫病的造血系统恶性疾患，移植后大多数患者并存的免疫病可获得完全缓解。但是异基因移植相关死亡率高，在血液系统疾病中致残率和死亡率达到15%～30%，远高于自体移植（小于5%）；移植后可以出现慢性移植物抗宿主病，临床表现类似免疫病，降低患者存活质量；而且即使在异基因移植后表现为完全的供者型造血嵌合体，也并非均能治愈疾病。由于在自身免疫病中，治疗的目标主要是减少死亡率、致残率，改善患者的生活质量，目前异基因移植在自身免疫病中的应用极少。
与异基因移植相比，自体干细胞移植优点是不需要寻找供者、安全性高、移植后患者生活质量高、治疗费用低，其最大的缺点则是疾病复发率高。
预处理方案
不同自身免疫病并没有统一的预处理方案。一般来说，临床疗效与预处理强度有一定关联性，预处理强度大者如CTX/白消安、CTX或其他药物联合全身照射（TBI）方案疾病复发率低，但同时移植相关死亡率也增高。因为自身免疫病进行移植的患者多数伴有脏器损伤，所以多数学者不主张采用强烈的清髓治疗，而是侧重于淋巴清除方面。CTX对大多数自身免疫病有效，移植预处理也主要采用大剂量CTX为主的方案。最为常用的预处理方案有CTX、CTX/ATG、CTX/ TBI、CTX/白消安、BEAM等。SSc中采用较多的是CTX或CTX/ATG方案，约1/4以CTX联合TBI，少数采用CTX/白消安方案。CTX/ATG联合对SLE有良好的疗效，多数以此方案进行预处理，早期也有用BEAM方案者。RA中基本均应用CTX或CTX/ATG方案，但是疾病复发率高，而强的处理方案如CTX/白消安控制病情似乎更为有效。JIA中多采用CTX或CTX/TBI方案。
病例选择
HSCT主要是用于预计预后差、常规治疗无效的严重的、进展性自身免疫病患者中，并且在移植前无感染及明显的器官损伤。对于大多数终末期或者已有广泛的不可逆转的脏器损伤患者，此项治疗并不能起改善作用；而在疾病的早期又很难预测哪类患者具有发生脏器损伤的高度危险性或病情会迅速进展，使得在实际筛选合适病例时较为困难。
SLE中，综合各家的标准，至少有下列一项表现者可进行HSCT治疗：①出现癫痫或精神症状；②肺部受累至少有以下一项：肺出血、浸润而无感染并存，最近6个月内用力肺活量降低大于15%，肺动脉高压；③难治性溶血性贫血，网织红细胞计数大于3%，血红蛋白低于100g/L；或存在其它有致命危险的血细胞减少；④系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）大于16分；⑤肾炎并且有以下一项：蛋白尿大于1g/d且白蛋白低于30g/L，血清肌酐大于15mg/L并有血尿、细胞管型，肾活检示急性增生性损害；⑥严重的抗磷脂抗体综合征。同时患者需对下列治疗无效：口服泼尼松0.5mg/kg至少两月，或最近6个月内静脉应用甲基强的松龙1g 3次；应用CTX500mg/m2每月1次共3次。
疗效与安全性
不同的自身免疫病疗效与安全性各不相同，各家报道也有争议，这与病种、病例的选择、预处理措施有关。总的说来，SSc中移植相关死亡率最高，而RA则疾病复发率最高。
根据1年前的一项报告，在已进行移植相关治疗的SLE患者中，27例获改善（约60%），14例初始改善其后复发，7例死亡，其中5例与移植相关，总体的移植相关死亡率约为11%。北美的一个单中心研究中，15例SLE患者进行自体移植后均存活，但另有2例入组者进行了干细胞动员后死亡。12例随访1年以上的病例有8例完全停药，2例以小剂量激素维持，仅2例又出现病情活动需加用免疫抑制剂，抗核抗体滴度持续上升并出现抗ds-DNA抗体可能预示疾病复发。
问题与展望
预初的研究显示干细胞移植对自身免疫病有一定的治疗作用，但是总体移植相关死亡率为9%～11%，高于造血系统恶性疾病和实体肿瘤进行自体移植3.4％的死亡率。高死亡率最主要的原因是进行移植的自身免疫病患者多数已存在重要脏器的损伤，尤其是在SSc和SLE中；而在其他疾病中这些脏器受损是移植禁忌症，一般不对相应病例进行移植治疗。通过严格病例入选标准、恰当的预处理、按不同疾病自身的特点予以不同方案将有助于提高成功率。
目前治疗的长期安全性还不清楚，体外通过CD34+细胞选择去除T细胞以及应用ATG的患者，免疫抑制程度重，易于发生感染和淋巴增殖性疾病，去T细胞移植后淋巴增殖性疾病发生率比不去T细胞的移植高12倍。自体移植治疗与大剂量化疗或常规的免疫抑制治疗相比，究竟哪种方法对控制疾病、提高生存率、降低致残率更有利，还有待于正在进行的一些Ⅲ期临床研究来解开谜底。
编辑：西门吹血
对于风湿病患者，常规的免疫抑制或免疫调节治疗已使多数患者的存活率和生活质量有了改善，但仍有一些不能缓解，而这些患者往往疾病进展快，生存期明显缩短。
造血干细胞移植（HSCT）治疗自身免疫病这一思路的提出主要依赖于对自身免疫病动物模型的实验研究以及HSCT治疗合并自身免疫病的恶性血液病时所观察到的疗效，有望成为风湿科医生手中新的武器。
类型的选择
从理论上看，异基因移植可能更为有效，这是因为①可破坏清除所有自身免疫T淋巴细胞克隆和记忆细胞；②回输的干细胞源于健康供者，不会混入患者自身的自反应免疫细胞；③移植物可产生移植物抗自身免疫效应。以异基因移植治疗合并免疫病的造血系统恶性疾患，移植后大多数患者并存的免疫病可获得完全缓解。但是异基因移植相关死亡率高，在血液系统疾病中致残率和死亡率达到15%～30%，远高于自体移植（小于5%）；移植后可以出现慢性移植物抗宿主病，临床表现类似免疫病，降低患者存活质量；而且即使在异基因移植后表现为完全的供者型造血嵌合体，也并非均能治愈疾病。由于在自身免疫病中，治疗的目标主要是减少死亡率、致残率，改善患者的生活质量，目前异基因移植在自身免疫病中的应用极少。
与异基因移植相比，自体干细胞移植优点是不需要寻找供者、安全性高、移植后患者生活质量高、治疗费用低，其最大的缺点则是疾病复发率高。
预处理方案
不同自身免疫病并没有统一的预处理方案。一般来说，临床疗效与预处理强度有一定关联性，预处理强度大者如CTX/白消安、CTX或其他药物联合全身照射（TBI）方案疾病复发率低，但同时移植相关死亡率也增高。因为自身免疫病进行移植的患者多数伴有脏器损伤，所以多数学者不主张采用强烈的清髓治疗，而是侧重于淋巴清除方面。CTX对大多数自身免疫病有效，移植预处理也主要采用大剂量CTX为主的方案。最为常用的预处理方案有CTX、CTX/ATG、CTX/ TBI、CTX/白消安、BEAM等。SSc中采用较多的是CTX或CTX/ATG方案，约1/4以CTX联合TBI，少数采用CTX/白消安方案。CTX/ATG联合对SLE有良好的疗效，多数以此方案进行预处理，早期也有用BEAM方案者。RA中基本均应用CTX或CTX/ATG方案，但是疾病复发率高，而强的处理方案如CTX/白消安控制病情似乎更为有效。JIA中多采用CTX或CTX/TBI方案。
病例选择
HSCT主要是用于预计预后差、常规治疗无效的严重的、进展性自身免疫病患者中，并且在移植前无感染及明显的器官损伤。对于大多数终末期或者已有广泛的不可逆转的脏器损伤患者，此项治疗并不能起改善作用；而在疾病的早期又很难预测哪类患者具有发生脏器损伤的高度危险性或病情会迅速进展，使得在实际筛选合适病例时较为困难。
SLE中，综合各家的标准，至少有下列一项表现者可进行HSCT治疗：①出现癫痫或精神症状；②肺部受累至少有以下一项：肺出血、浸润而无感染并存，最近6个月内用力肺活量降低大于15%，肺动脉高压；③难治性溶血性贫血，网织红细胞计数大于3%，血红蛋白低于100g/L；或存在其它有致命危险的血细胞减少；④系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）大于16分；⑤肾炎并且有以下一项：蛋白尿大于1g/d且白蛋白低于30g/L，血清肌酐大于15mg/L并有血尿、细胞管型，肾活检示急性增生性损害；⑥严重的抗磷脂抗体综合征。同时患者需对下列治疗无效：口服泼尼松0.5mg/kg至少两月，或最近6个月内静脉应用甲基强的松龙1g 3次；应用CTX500mg/m2每月1次共3次。
疗效与安全性
不同的自身免疫病疗效与安全性各不相同，各家报道也有争议，这与病种、病例的选择、预处理措施有关。总的说来，SSc中移植相关死亡率最高，而RA则疾病复发率最高。
根据1年前的一项报告，在已进行移植相关治疗的SLE患者中，27例获改善（约60%），14例初始改善其后复发，7例死亡，其中5例与移植相关，总体的移植相关死亡率约为11%。北美的一个单中心研究中，15例SLE患者进行自体移植后均存活，但另有2例入组者进行了干细胞动员后死亡。12例随访1年以上的病例有8例完全停药，2例以小剂量激素维持，仅2例又出现病情活动需加用免疫抑制剂，抗核抗体滴度持续上升并出现抗ds-DNA抗体可能预示疾病复发。
问题与展望
预初的研究显示干细胞移植对自身免疫病有一定的治疗作用，但是总体移植相关死亡率为9%～11%，高于造血系统恶性疾病和实体肿瘤进行自体移植3.4％的死亡率。高死亡率最主要的原因是进行移植的自身免疫病患者多数已存在重要脏器的损伤，尤其是在SSc和SLE中；而在其他疾病中这些脏器受损是移植禁忌症，一般不对相应病例进行移植治疗。通过严格病例入选标准、恰当的预处理、按不同疾病自身的特点予以不同方案将有助于提高成功率。
目前治疗的长期安全性还不清楚，体外通过CD34+细胞选择去除T细胞以及应用ATG的患者，免疫抑制程度重，易于发生感染和淋巴增殖性疾病，去T细胞移植后淋巴增殖性疾病发生率比不去T细胞的移植高12倍。自体移植治疗与大剂量化疗或常规的免疫抑制治疗相比，究竟哪种方法对控制疾病、提高生存率、降低致残率更有利，还有待于正在进行的一些Ⅲ期临床研究来解开谜底。
编辑：西门吹血
作者: verygood
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