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姜德咏 教授

中华眼底病学副组长
湖南眼科学会主任委员
教授，博士生导师

现任中南大学二院眼科主任，眼科教授，博士导师，享受政府特殊津贴。湖南博雅眼科医院院长。中华眼科学会眼底病学组副主任委员，眼科病理学组委员，湖南眼科学会主任委员。曾在英国伦敦Moorfields眼科医院学习及美国圣路易斯华盛顿大学眼科高级访问学者。中华眼科学会眼底病学组副主任委员，眼科病理学组委员，湖南眼科学会主任委员。曾在英国伦敦Moorfields眼科医院学习及美国圣路易斯华盛顿大学眼科高级访问学者。

有丰富的临床经验及深厚的理论基础，尤其在视网膜病的诊断治疗，玻璃体视网膜手术及眼外伤的诊治方面造诣较深。进行了增殖性玻璃体视网膜病变发病机理及视网膜细胞移植免疫反应的研究。曾主持国家自然基金等课题共5项，先后获得湖南省科委科技进步奖及湖南省卫生厅科技成果奖共6项。现已培养毕业博士研究生9人，毕业硕士8人。

主编及参编的著作共7部，担任中华眼底病杂志等10家杂志编委。在国内外眼科专业杂志发表论文共118篇。

讲座内容：

一、  概述：
　　
　　影响视网膜血管系统发育的因素：视网膜毛细血管的密度取决于视网膜营养的需要。血管的管径取决于所需输送的血液量。例如：人视网膜周围由于氧及营养浓度高，存在无血管区，豚鼠视网膜极薄，因而无血管。影响视网膜血管系统发育的因素主要有：促血管生长的细胞因子及抑制血管生长的细胞因子两大类，正常情况下这两类细胞因子处于平衡状态。

　　视网膜新生血管分类：视网膜内新生血管，视网膜前新生血管及视网膜下新生血管三类。

二、  视网膜新生血管的临床表现：

　　视网膜内新生血管：视网膜内新生血管一般不渗漏，不出血。临床上发展缓慢，患者多无自觉症状，而且检眼镜下难以辨认，常常被患者及医生忽略。在眼底荧光血管造影下才可显示，常呈发夹环状，它有发展为视网膜前新生血管的可能。

　　视网膜前新生血管：容易出血及渗出，常导致视功能障碍，尤其影响黄斑时更为明显。它较容易被发现，常呈芽状或迂曲网眼状，其周围常伴有纤维增殖膜，收缩还可以导致牵拉性视网膜脱离。眼底荧光血管造影：新生血管常在无灌注区边缘，静脉早期显影，早期渗漏。

　　视网膜下新生血管：来自脉络膜血管，常发生在视网膜后极部，尤其是黄斑部。常严重损害视力，为致盲的主要原因之一。但极早期可无症状，一旦出血或渗出就会引起视功能障碍，包括：视力模糊或下降，眼前暗点，视物变形、变小及辩色力障碍等。症状可以好转，但可以反复发作，晚期导致永久性的视功能损害。眼底检查：增大到一定大小才会被发现，小的新生血管表现为色素上皮脱离或玻璃膜疣，很难确诊。进一步发展，变为灰黄色或黄红色斑块，可以伴有色素上皮或神经上皮脱离，边缘常有出血，晚期黄斑部渗出、出血加重，可以伴有大量视网膜下硬性渗出及纤维增殖。眼底荧光造影：早期显影，呈花边状、轮辐状等，迅速渗漏，色素上皮脱离时则有荧光滞留。激光治疗后应该在7-14天后造影，在此之前，激光斑呈强荧光，难以判断新生血管状况。临床上可以分为：典型性及非典型性。

三、  视网膜新生血管的发病机理：

（一）病因：缺血、缺氧（缺血性视网膜疾病）及免疫反应的须要（较少）。

（二）发病机理：

　　⒈视网膜内及视网膜前新生血管：缺血、缺氧→启动病理过程（细胞因子，生长因子释放）。有3个先决条件（Ashton，1957）：（１）视网膜缺血；（2）视网膜仍然存活；（3）局部引流不畅。
　　生长因子及细胞因子有：VEGF，b-FGF，PDGF ，EGF，IGF，TGF，HGF；PKC（蛋白激酶 C）、炎前因子：TNF，IL-1，IL-6；趋化因子：IL-8，MCP-1；HIF, Ang (1-2)，ET；基质金属蛋白酶、COX、LOX及粘附分子等。

　　血管内皮生长因子（VEGF）：1989 年Ferrara等首次提出，为糖蛋白，分子量：34-45KD，分A、B、C、D、E 五大类，血管内皮细胞及周细胞均可分泌。VEGF- C与血管及淋巴形成有关，为血管形成重要因子，可促使血管生成素（Ang）分泌增加。

　　血管生成素（Angiopoietin，Ang）：特异性作用于内皮细胞，分为：Ang 1，2，3，4。Ang 1，2 与血管形成有关，但单独不行。Ang 1：趋化作用，Ang 2：在有VEGF情况下促血管形成，无VEGF情况下使血管退化。Ang 1在酶作用下可以转化为Ang 2。

　　低氧诱导因子（HIF-1）：低氧诱导因子-1→血管生成因子（VEGF,基质金属蛋白酶，b-FGF等）→胶原纤维基质溶解→新生血管形成。2000年 Sutter CH 等证实：如果降低HIF-1，即使低氧，VEGF也不增加。2001年 Treins C ：AGEs 是通过激活HIF-1增加使VEGF增加。 

　　PKC：可分为三个亚型：经典型，非经典型及新型。PKC b：属经典型，1998年 Koya D证实与糖网形成有关，2003年Yokota T等认为：它可以导致许多细胞因子及生长因子的合成，包括：PDGF，VEGF，内皮素，TGF-b等。基质金属蛋白酶：分为四类：胶元酶：MMP1 ，8 ，13；明胶酶：MMP2，9；基质溶素：MMP3，11，7；膜型：MMP MT 1，2，3，4。其中MMP2，MMP9 与新生血管有关（VEGF），其抑制因子有：TIMPs，TFPI-2。

　　粘附分子：分为五大类：选择性家族：选择素E（内皮细胞选择素，趋化性）；粘蛋白家族；整合素家族：整合素av b 3（内皮表达）；免疫球蛋白超家族：ICAM，VCAMY（血管细胞间）；钙离子依赖粘附素家族：钙粘素（Cadherin，传递信息）。还有一未归类：H-细胞粘附分子超家族。

　　新生血管生长步骤：毛细血管基底膜及周围细胞外基质的降解，血管内皮细胞移行、增殖，毛细血管腔形成，新基底膜建立（内皮细胞、周细胞）。其生长方式：由静脉长出：（1）缺血区边缘长出新的血管芽；（2）视网膜原退化的毛细血管重新开放。视网膜内新生血管内皮为环形紧密连接，不渗漏。视网膜前新生血管通透性高，易于渗漏。

　　发病机理：缺血，缺氧→生化改变→ PKC（ b ）被激活→毛细血管功能改变 → 毛细血管退化→ 细胞因子及生长因子的释放或合成（趋化因子，HIF-1，VEGF，Angs）→基质溶解（基质金属蛋白酶） → 新生血管生长（各种因子，粘附分子）→纤维膜形成 → 出血，及牵拉性视网膜脱离。

　　⒉视网膜下新生血管发病机理：有两种观点：

　　一种认为与视网膜前新生血管相似，系视网膜外层缺血的结果。另一种认为是局部代谢异常所导致的结果。前者的发病机理：分为5个步骤：（１）导致RPE 及CEC发生改变；（２）视网膜下沉积物：玻璃膜疣→阻断脉络膜对视网膜血液供应→RPE及CEC功能变化→细胞因子（巨噬细胞）；（３）RPE及巨嗜细胞 →MMPs（1，2，3，9） →消化Bruch`膜；（４）RPE，感光细胞，内皮细胞→VEGF（b-FGF，TNF） →新生血管形成；（５）血管增殖膜纤维化（瘢痕形成），细胞凋亡。

　　后一种观点：RPE病变→ 吞噬功能下降→玻璃膜疣形成→巨噬细胞→细胞因子→RPE，CEC等→b-FGF，TNF，VEGF→新生血管形成。