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    在原料药的新药申报工作中，溶剂残留是其中比较重要的一项检查项目。丁香园站友就工作中的一些问题，进行了交流。

maomao_999999 ：原料药溶剂残留检查，供试品一定要溶于水吗？我曾经问过别人，人家说只要你所检查的溶剂溶于水就可以，供试品可以滤掉，我不知道这足不足信？六类到底要不要做方法学，我问了很多专家，众说纷纭。到底是用毛细管柱做还是用填充柱做好？


kunben （丁香园荣誉版主 ）：气相具体的试验我没有做过，因为没有气相色谱我们一直委外完成。但大概做法和具体的要求可以说说。 供试品不用必须溶于水，一般找不到一个全溶的溶剂时有采取滤过或离心的方法。 不管是几类药，现在都要求做方法学（如果药检所复检也须做的），我现在的方法学包括：线性、精密度、最小限、系统适用性。

bonniewei ：溶剂不一定用水，但应对样品有较好的溶解性，可以加入酸碱（如盐酸），也可用有机溶剂如Dmso.


kitty_fen ：溶剂不一定要是水，当有机溶剂组分比较多时，可以采用多溶剂系统，把相似的溶解在同一种溶剂中，分次来进行检测。 目前有机溶剂残留检测的方法学包括：线性，检出限，回收率，样品测定，系统适用性。 进行有机溶剂残留检测时，一般使用毛细管柱，毛细管柱的柱效比较高，分离度比较好，一般的填充柱不能满足要求。 具体的要求可以参考药典2000版二部和ICH的相关规定。


studywang：　http://www.cde.org.cn/page/mulresultbrw.cbs?ResName=dzkw&ResultFile=c%3A%5Ctemp%5Ctbs%5CA12E04%2Etmp&order=1&begin=1&RecordCount=1

        原料药有机溶剂残留量检查方法常见问题分析  审评四部 陈海峰

　　由于安全性和环保方面的原因，药品注册时对有机溶剂的残留量有相应的要求。审评中发现，部分研发单位在进行原料药有机溶剂检查时，方法存在一些问题，现予以分析，希望能对药品质量控制有一定帮助。
　　目前，有机溶剂残留多采用气相色谱法，进样方式有溶液直接进样和顶空进样。对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，应先用适宜的溶剂使原料药溶解，以使其中夹杂的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。所选择的溶剂应能同时溶解原料药和需要检查的残留溶剂，且不干扰被检查有机溶剂的测定。一般地，对于溶于水的原料药，可采用水作溶剂制备样品溶液；对不溶于水的原料药，可选择二甲基甲酰氨、二甲基乙酰氨、二甲亚砜或其他适宜的溶剂。对于不溶于水的原料药，选择水作溶剂显然不合适。
　　采用气相色谱法检查有机溶剂残留量另外一个常见问题是方法学论证不充分，如未考察分离度、最低检测限、精密度等等，使得审评人员无法判断方法是否可行，进而影响对产品质量的评价。建议研发企业提供充分的方法学研究资料，包括必要的图谱，以证明方法可行。


药师李 ：原料药溶剂残留检查实在是一个令人头痛的事，有顶空还好说，如果是手动进样就更难办了，和大家讨论一个问题，就是在做线性时浓度怎样确定。

kitty_fen ：线性做起来是比较麻烦，一般来说都是从一个比较适中的浓度做起，然后以10倍量来进行稀释，拟合的时候，一般以相邻的三个点来进行逐级拟合，这样就可以比较方便的确定线性范围


winding ：还有一种情况：在顶空时样品瓶平衡温度高于样品熔点。


sorbitol ：直接进样有个进样量不准确的问题，我一般是采用内标法，在溶剂中加入0.1mg/ml的内标，根据相对峰面积计算，线性和精密度数据都很好。线性的浓度范围我一般从0.05~1mg/ml。


sorbitol ：我是用Origin进行线性拟合的，即迅速又方便，能马上给出拟合得到的线性方程、R值、SD和P值。


lisir2116 ：我做过残留溶剂的检查，一般用的毛细管柱或填充柱，最好是用顶空进样法，样品一般要溶于水（现行版药典没有提到非水溶性的药物的做法），但是我咨询的结果是非水溶性的药物的药物是要用DMF来溶解，2005年的药典是要加上这一项的，顶空进样法要求的水温一般为60度，目的是要被检测的样品升上去，以利于进GC。至于方法学，一般要做线性及检测限。


jzf1107 ：水溶性样品做苯的溶剂残留的时候也用水溶解吗？因为苯是不溶于水的，配对照品的时候怎么办？


落木无边 ：如果样品溶于水，则可以用水作溶剂，残留是苯时也可以用水。若不溶于水，则可选择DMF，DMSO等，还是要找到可以溶解的溶剂。手工进样误差太大，RSD很难达到规定要求，一般还是用顶空进样。至于验证的项目，象准确度，精确度，线性范围，检测限，定量限，耐用性一般还是要的。