dxy

    各种原因所致的重型肝炎及肝脏功能衰竭临床上十分常见，一般治疗效果差，临床死亡率一直居高不下，成为危及肝病患者生命的主要原因。国内肝脏移植病例数近3年几乎以倍数增长，但因为价格昂贵、供肝短缺、文化观念及技术因素的限制，还远未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法，目前在国内外迅速发展和普及，已经成为中型肝炎、肝衰竭及其它一些疾病最重要和最常用的治疗方法之一。

一、人工肝脏的概念、分类及用途

　　人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病。由于人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称人工肝支持系统（artificial liver support system，alss）。目前根据其组成和性质主要可分为三类：① 非生物型，又称物理型，主要通过物理或机械的方法进行治疗，包括血浆置换（plasma exchange, pe）、血浆胆红素、氨及药物灌流吸附（direct hemoperfusion/plasma absorption，dhp/pa）、血液滤过（hf）等均属次类。②生物型，将生物部分，如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等。③混合型，由生物与非生物型结合组成的具有两者功能的人工肝支持系统。也有人认为，象血浆置换等方法，在去除有害物质的同时，补充了凝血因子等生物活性成分，可单独归为一类，即中间型或过渡型人工肝，但三型分类法可能更简明和被普遍认可。

　　人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面：①通过人工肝支持，为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移值；②为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥梁；协助治疗肝移植后的最初无功能状态；③作为辅助措施有助于行肝极量切除术，或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。

二、传统的非生物型人工肝方法

　　目前以血浆置换在国内外应用最多。它是采用血浆分离器将患者血浆从全血中分离并弃去，同时代之以新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等溶液。这种方法在除去血液中胆红素、内毒素、细胞毒性因子等有害物质的同时，补充多种生物活性成分。血浆置换的缺点是潜在的感染（目前检测手段未能检出发现的致病原等）、过敏、枸橼酸盐中毒、治疗后水钠潴留等。血浆胆红素吸附是将血浆分离器分离出的血浆，再经一特殊的吸附柱吸附去除部分胆红素等，尔后回到患者体内，主要用于单纯血浆胆红素升高，及不愿或不便使用异体血浆患者的退黄治疗。类似的吸附方法还有活性炭血氨及毒素吸附及直接血液灌流（吸附）等，不同主要在于吸附柱性质及对目标吸附物的选择。

　　血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附一些小分子毒物，活性炭对与部分白蛋白结合的毒素吸附能力较差。因为使用非特异性的吸附剂，因此，除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素，如果吸附剂的生物相容性差，还可以激活补体系统引起系统炎性反应。血液滤过是将患者的血液引入具有良好通透性并与肾小球滤过面积相当的半透膜滤器中，模拟人体正常肾小球滤过原理，以对流的方式滤过清除血液中的水分和溶质，并以补充置换液的方法模拟肾小管的重吸收功能。血液滤过原先用于肾脏替代治疗，但由于其能清除多余的水分、中分子物质、一些炎性介质及细胞因子，而肝衰竭时常有水钠潴留、电解质酸碱平衡紊乱、肝肾综合症、肝性脑病、感染等多种并发症，因而血液滤过被越来越多的用于肝衰竭的治疗。

三、新兴的非生物型人工肝方法

　　1．连续性血液净化（cbp）

　　近年应用的连续性血液净化continuous blood purification,cbp），以往称为连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,crrt），尤其连续性静脉-静脉血液滤过（cvvhf），采用静脉-静脉血管通路，借助血泵辅助驱动血液循环，以缓慢的血流速度持续稳定进行溶质交换和水分清除。cvvhf具有血液动力学稳定、包括细胞因子及炎性介质在内的溶质清除率高、生物相容性好、可提供充分的营养支持、改善组织氧代谢、持续维持内环境稳定等优点。对于重症肝病患者，尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，cvvhf治疗可控制水电解质和酸碱平衡，并保证输入大量液体的需要，以摄入足量的蛋白质和热能。重肝患者由于营养不良，抵抗力低下，胃肠道淤血及腹水等因素，往往存在感染及内毒素血症，引发系统性炎性反应综合症（sirs），导致病情进一步加重。cvvhf通过有效地去除细胞因子及炎性介质，阻断sirs向多脏器功能不全（mods）的发展，可缓解病情、改善症状及预后。作为人工肝方法之一，cbp在肝病治疗中的临床效果、安全性及其它特殊性值得深入研究。

　　2．双重滤过血浆净化（dfpp）

　　双重滤过血浆净化（double filtration plasmapheresis,dfpp）的原理是借助血浆交换机等动力驱动，患者血液被引出体外，在持续抗凝下，全血不断流经一级血浆分离器而分出血浆，后者再经过分子截留量在30nm左右的二级血浆分离器分离出病毒。滤过病毒后的血浆与患者血液细胞成分混合并返回体内。hcv属于有包膜的正链rna病毒，病毒颗粒大小为30-80nm。丙型肝炎抗病毒治疗最常用的药物是干扰素（interferon），且干扰素的疗效与治疗开始前血液病毒载量有关，病毒载量与疗效负相关。因此，如何在抗病毒药物应用之前即快速降低血清病毒载量，可能是提高干扰素效果的方法。有作者等进行了感染hcv黑猩猩的dfpp治疗，进行了两个循环的血浆量处理，实施过程安全，实施后hcv-rna数量减少了35%，提示血液净化技术在肝病的应用具有更广阔的前景。

　　3．联合滤过-吸附系统

　　近年用于临床的分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，mars），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环，白蛋白循环和透析循环。mars flux透析器膜一侧与含毒素的血液接触，另一侧为20％的白蛋白透析液。白蛋白结合毒素及水溶性毒素通过mars膜转运制白蛋白透析液的循环回路中，透析液中白蛋白以配位体结合转运的蛋白结合毒素，通过活性炭吸附和阴离子交换吸附被清除，白蛋白透析液得以再生和循环应用；同时水溶性小分子物质，如尿素、尿酸、肌酐等通过透析回路被清除。mars的优点在于通过中间蛋白，血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其它营养成分。

　　生物透析吸附治疗系统（biologic-dt）将活性炭、树脂和透析的方法结合起来，由专门配置的透析吸附液及其循环管路构成。透析液内除含有水、血液中主要电解质外，尚有精制粉末炭、葡萄糖等成分，有时还依据病情添加阳离子交换剂和其它成分。借助透析膜的半透膜特性，在血液和透析液之间逐步进行物质交换。活性炭能有效吸附分子量5000da以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r-氨基丁酸和游离脂肪酸等。同时采用纤维素透析膜将吸附剂与患者血液分隔，防止了炭颗粒脱落引起脏器血管微栓塞的危险。

    4．其它非生物型人工肝方法的联合应用

　　yoshiba 将血浆置换与持续性血液透析滤过结合起来，治疗了27位暴发性肝炎患者，取得较好效果。***学者采用缓慢式血浆交换并用持续性血液透析滤过对于严重肝功能不全病例的意识恢复是有效的，生存率亦有所提高，同时血浆胶体渗透压的急剧变化及水钠储留等血浆置换的副作用会大幅度下降。此外，血浆置换+血浆灌流，血液滤过+血液灌流，胆红素吸附+血浆灌流等方法也被国内外众多学者采用。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。


编辑：bluelove