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摘要：许多实验及临床研究证实，硫辛酸类药物能有效治疗糖尿病、神经退行性疾病、艾滋病、肿瘤等，这些疾病均存在氧化-抗氧化的失平衡。硫辛酸的这一疗效主要归功于：独特的抗氧化特性（硫辛酸及二氢硫辛酸）；对ROS的清除能力以及增加其它抗氧化剂如谷光甘肽的还原型组织浓度。因此硫辛酸被称为抗氧化剂中的抗氧化剂。此外，文献分析发现，硫辛酸参与细胞生长及分化过程，这对临床相当重要，但需要进一步的研究。

缩略词：AGEs糖基化终末产物；CML羧甲基赖氨酸；DA 多巴胺；GSH谷胱甘肽；ROS反应氧簇；β-APPβ胰淀素前体蛋白

背景：α硫辛酸于1950年从牛肝脏中分离出来，继而确定了其化学结构式并被合成。α硫辛酸是6.8-二硫辛酸，由于其存在不对称的碳原子，因此相当活跃。天然的α硫辛酸是R构型右旋，其酰化物是多酶线粒体复合物的E2亚单位的辅酶，催化丙酮酸、α酮戊二酸、支链α酮酸的氧化脱羧，这些物质主要在亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸转氨基过程中形成，主要涉及α酮酸转移到辅酶A上。硫辛酸也是线粒体复合物4种蛋白中的必要物质。该蛋白参与甘氨酸的合成及降解。顾及硫辛酸在生化中的作用，其最初被归为B族维生素类，但是目前，大多数学者认为硫辛酸不是维生素。有人认为其在人及动物的线粒体内合成，和细菌、植物细胞相似，辛酸和半胱氨酸（硫的主要来源）均是硫辛酸的直接前体物质。

近十年，硫辛酸的药理特性备受关注，许多相关论著层出不穷，研究提示，硫辛酸对于糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、关节病和艾滋病等均有疗效，这主要是由于其比较低的氧化还原电位，具有很强的还原能力：还原型硫辛酸参与清除ROS，还原其他氧化性的抗氧化剂，同时具有水溶性和脂溶性，这些特点在所有抗氧化剂中是独一无二的，因此被称为抗氧化剂中的抗氧化剂。Linus pauling提出，医学的进步将取决于所谓的“调整分子化学”，即以天然化合物，用适当的剂量及时间辅助细胞代谢，能够维持/恢复机体功能，这就是医学的最重要的目标。按照这一理论，结合近年来对硫辛酸的研究结果，硫辛酸将成为对由于氧化应激引起的一系列疾病的一线用药。由于ROS参与了许多疾病的病理机制，而且被赋予抗氧化特性并有助于维持机体中高水平的还原型谷胱甘肽的药物成为新药开发的热点。目前已经初战告捷：

1.硫辛酸正被用于强化控制糖尿病和糖尿病周围神经病变的临床前期和临床期试验。
2.研究提示硫辛酸霜剂、油剂在皮肤病中具有一定疗效，这引起了皮肤病学家和美容师的高度重视。硫辛酸霜剂目前市面上有售（波兰也有）。
3.许多俱乐部的运动员也服用硫辛酸制剂。该药可以减轻由运动训练引起的氧化应激水平，并加速肌肉再生，该药已经在波兰上市。

硫辛酸在治疗某些伴有氧化应激疾病的概况

糖尿病及其并发症

葡萄糖与氧反应生成超氧自由基阴离子和葡萄糖基，健康人体内也由该反应，但由于糖尿病患者高血糖状态，产生大量的超氧基阴离子，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，半胱氨酸氧化为胱氨酸，二甲基亚砜被氧化为亚砜，同时由于存在转运金属阳离子（如铜离子），葡萄糖可刺激脂质过氧化，蛋白质生物变性，修饰氨基酸残基，这些改变均影响酶的活性。Horowitz证实，以还原糖（如果糖、葡萄糖和甘露糖）培养的硫氰酸酶使该酶失活，而过氧化氢酶和超氧化物歧化酶能保护该酶免于失活。糖尿病患者存在氧化应激，研究证实其细胞中和血浆中的抗氧化剂水平明显低于健康人，特别是谷光甘肽、抗坏血酸、生育酚的含量，而蛋白的非酶糖基化产物CML和戊糖苷水平升高。神经病变、白内障、神经功能紊乱、退行性关节病等均为糖尿病常见并发症，而动脉粥样硬化、心血管疾病（心脏急性事件、栓赛、中风等）是其主要死因。这些问题中很多均与三种长寿蛋白的糖基化有关：髓磷脂、胶原、晶状体球蛋白。Packer实验室首先研究了硫辛酸对于动物蛋白质糖基化的作用，结果提示硫辛酸及其它抗氧化剂能显著降低AGEs的水平，随后在人类的研究中已得到证实。硫辛酸能够降低蛋白的糖基化率，减少CML水平。

白内障是糖尿病的并发症之一，AGEs在其形成过程中起着一定的作用。眼睛晶体细胞中GSH含量很高，使其免于被糖化修饰和被氧化。但糖尿病患者晶体中GSH含量降低。利用GSH抑制剂可诱导产生白内障动物模型，研究显示硫辛酸可以升高细胞内GSH、维生素C和维生素E的含量，这些结果促使Kilic等评价硫辛酸对高血糖诱导的白内障的疗效，观察正常大鼠晶状体正常及高血糖的情况。硫辛酸存在时高血糖导致的晶体浑浊程度明显减轻。

目前糖尿病慢性并发症的防治成为研究热点，因为目前的治疗方法均不是很满意。这些并发症不仅仅是因为糖尿病治疗太晚才发生，很多即使一开始就治疗也产生并发症，比如说1型糖尿病。将患者随即分成4组（包括不服硫辛酸的对照组）：第一组：每日给予硫辛酸600mg，第二组：每日给予硒（钠盐）100mg, 第三组：每日给予生育酚1200u；均持续3个月。结果显示，抗氧化剂干预组的硫代巴比妥酸反应物质明显降低，而其尿白蛋白排泄率也显著降低，具有统计学意义。同时也观察到下肢敏感性得到改善。

硫辛酸的第一个临床对照试验之一就是ALADIN计划，该试验为随机对照双盲安慰剂对照研究。入选患者：328例具有周围神经病变的2型糖尿病。患者静脉注射硫辛酸分别为1200mg、600mg、100mg或安慰剂，共干预3周。治疗组的反应率（血糖水平降低、下肢敏感性改善、血浆中脂质过氧化产物浓度下降）分别为24%、26%、8%。

硫辛酸干预STZ-糖尿病实验动物模型

STZ诱导的糖尿病模型中葡萄糖摄取率下降50%，而乳酸、丙酮酸浓度升高，硫辛酸逆转了这些异常。对于环磷酰胺诱导的糖尿病模型，同时给予硫辛酸能够显著减轻胰岛的炎症过程，降低糖尿病发生率。此外，具有糖尿病和肌肉胰岛素抵抗的遗传性肥胖动物实验显示，硫辛酸能够提高肌肉组织葡萄糖摄取率的50%，加速超过30%的葡萄糖酵解。而且给予硫辛酸能够增加肌肉糖原浓度21%，降低血浆FFA浓度15-17%。硫辛酸也能大大刺激大鼠葡萄糖转运系统，以及具有胰岛素抵抗的骨骼肌的葡萄糖有氧氧化和无氧酵解率。这提示硫辛酸对于胰岛B细胞具有保护作用。小型临床试验也得出相似结论。

神经退行性疾病

尽管硫辛酸在神经退行性疾病中的研究还处于初级阶段，但是结果仍很鼓舞人心，硫辛酸能够保护和/或改善中枢神经系统功能。早在1968年发表的关于氧毒性的全面综述中，已经提出硫辛酸具有保护神经细胞的潜在功能。

中风、心脏急性事件、出血或头部创伤导致的脑损伤主要是由于或多或少的缺氧后组织的突然再氧化（再灌注）。对缺血再灌注的动物模型给予硫辛酸后能减轻再灌注的损伤，即脑细胞中ROS水平下降，损伤面积减小，动物存活时间延长。

San Bruno医学研究中心的Byrd在www.lipoic.com中建议给予妊娠妇女硫辛酸，特别是在分娩时能具有积极效果。因为他认为，分娩总是与或强或弱的缺氧再灌注以及新生儿的突然氧化相关联。由于硫辛酸在再灌注中的细胞保护作用已经被证实，在女性分娩时给予该药能够预防子代神经元的大量丢失，并对新生儿的健康和智力有益。目前这只是一个假说，儿科医师应证实这一点。细胞的氧化应激水平与氧化还原状态之间的关系已经明确，神经退行性疾病的进展研究提示，死于PD的患者黑质纹状体神经元的还原性GSH水平下降。对PD患者脑尸检结果显示锥体外束系统DA含量升高，这主要是由于H2O2产生增加，具有神经毒性的羟自由基浓度增加。B型单胺氧化酶催化以DA为底物的下述反应：

目前，氧自由基和线粒体紊乱在PD发病中的作用毫无疑问。出现了一个问题：在PD治疗中，应用直接DA前体物质L-DOPA治疗PD被认为是治疗的金标准。氢过氧化物的产生羟自由基浓度的升高导致DA及前体物质L-DOPA的氧化。

因此具有神经保护作用的新药被广泛研究，其中抗氧化剂及化合物有助于保持CNS细胞中高浓度的GSH。心室内注射谷光甘肽合酶抑制剂BSO和降低DA的6-羟基多巴建成PD动物模型，给予硫辛酸后未能增加黑质纹状体神经元的还原性GSH水平，但是锥体外束系统该神经递质的转化增加。此外还观察到5-HT代谢产物5-HIAA增加。

尸检研究发现PD存在DA, L-DOPA， DOPAC与自由基和GSH、半胱氨酸的加合物，特别是在纹状体和壳核中。二氢硫辛酸被证实能够抑制这些加合物的生成，但是硫辛酸无效。

AD是CNA进展性疾病，其症状包括记忆力和认知力的丧失，伴随着性格的分离。有人认为ROS参与该病的发病过程。该病的病理组织学特点为细胞外β淀粉样物质的沉积（淀粉样斑块、衰老斑块），其前体物质为β淀粉样物质前体蛋白（β-APP）。生理条件下，βAPP是由数几型产生可溶性淀粉样β肽（有40个氨基酸组成，βA 40）的蛋白水解产物.分泌物活性的改变导致包含42和43个氨基酸（βA 42，βA 43）的不可溶性多肽生成。这些肽类是AD老年斑的主要组分，有些研究认为他们是ROS的来源。

硫辛酸能够阻止被诊断为痴呆患者的病程进展，痴呆主要由两项神经生理检测即：MMSE和AD认知评估亚表（ASAScog）。尽管这些研究为初步研究，而且作者强调他们并未遵循对照试验的方法学，但仍提示硫辛酸在AD中潜在的神经保护作用。

硫辛酸仅是一种抗氧化剂吗？

硫辛酸能够有效治疗糖尿病和神经退行性疾病，作者将其有效性归功于硫辛酸/二氢硫辛酸系统的独特抗氧化特性，如ROS的清除能力和影响组织中其他抗氧化剂的还原性浓度，包括GSH。

已知氧休克能够触发信号分子如细胞因子与膜受体结合。ROS被认为是细胞内的第二信使。细胞因子（TNF，IL-1β）与特异受体结合引起氧休克，导致细胞内ROS增加，传递信号至转录因子，激活特异基因的表达。在哺乳动物细胞中，对氧休克的反应包括：血红素氧化酶、酪氨酸磷酸酶基因及AP-1和NF-κB依赖的增强子的活化。一些研究显示，硫辛酸抵消了NF-κB的活化，AIDS治疗比较明显，因为活化的NF-Κb能够与某些HIV病毒原DNA序列结合，导致被感染的TH淋巴细胞中病毒复制加速，最后发生凋亡。

NF-κB也负责许多肿瘤细胞的增殖前激活。初步研究显示10-30Um浓度范围的硫辛酸轻度抑制源于放射生长期的WM35黑色素瘤细胞系的增殖，增加硫辛酸浓度具有明显的减少增殖趋势。应用BrdU的方法，15m M浓度的硫辛酸可抑制两种细胞的增殖：WM35肿瘤生长细胞；完全发育的A350黑色素瘤细胞。硫辛酸完全不同的作用机制，而与ROS和NF-Κb无关。肿瘤组织以高浓度的还原型GSH和参与其代谢和抗氧化作用的酶的高活性为特征。此外，细胞内的黑色素具有抗氧化性。肿瘤细胞内高浓度的还原型GSH提示，要区分增殖旺盛的细胞，主要看对GSH的需求增高。前列腺素PGA和PGJ抑制肿瘤细胞的生长。但是他们不能与GSH结合。PGJ2抗增殖作用增加，而细胞内GSH水平下降。

硫辛酸刺激GSH水平的作用被证实，不仅没有阻断肿瘤细胞的增殖，甚至使其增加。文献提示硫辛酸的疗效具有剂量依赖性。低浓度时（1umol/l），作者观察到细胞增殖率（作为生长因子）增加。而高浓度的硫辛酸（100umol/l）表现明显的抗增殖作用。不排除硫辛酸确实具有双重作用，其作用机制较最初预想时更复杂。硫辛酸作为生长因子或刺激生长因子和/或受体的作用被证实：硫辛酸治疗后出现硬化。这些患者接受硫辛酸、硒制剂和silymarin。接受治疗1年后，其肝功能全部正常。

结论

氧化还原反应属于所有细胞中的基础代谢途径，氧化及抗氧化的失平衡，可以解释许多无关联的病理状态、发病及疾病进展，如肿瘤、艾滋病、神经退行性疾病、糖尿病等。这无疑强调了抗氧化剂治疗这些疾病的重要意义。而且，硫辛酸似乎是所有抗氧化剂中最强的药物。

硫辛酸/二氢硫辛酸系统的低电位决定了二氢硫辛酸很强的抗氧化性，因此，硫辛酸对自由基有很强的还原性，能使维生素C、E再生，并升高组织中GSH的水平。

硫辛酸可口服给药，在胃中易于吸收，可穿过血脑屏障，用于预治的剂量无毒性作用。

许多基础及临床研究证实，硫辛酸对于某些疾病有益处：包括糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病、白内障、神经退行性疾病、艾滋病。基础研究显示，硫辛酸能缓解衰老相关的疾病进展，减轻运动引起的副作用，该结果很有前景。

因此，硫辛酸确实有益于疾病的防治，但有趣的是，研究也发现硫辛酸参与细胞的生长分化，这需要进一步深入研究证实。


编辑：蓝色幻想