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血管内容量替代疗法的新观点：从过去三年里我们学到了什么？

 摘要： 

寻找理想的血管内液体容量替代策略仍然较为棘手。本文分析了MEDLINE搜索到的过去3年里（2000.1.1－2002.1212）关于容量替代的研究： 40个原始研究，共2454个研究个体。其中5个研究的对象为志愿者（n＝113），另外35个研究（n＝2341）为各种疾病患者（如，心脏手术患者，创伤病人，患病儿童，重症监护室内患者）。各种容量替代疗法对凝血功能的影响是多数研究主要关注点之一（16个研究，1183个研究个体），其他研究则针对代谢状态，体循环和微循环状态的改变，容量分布和脏器功能（如，肾功能和内脏灌注）。所有人造胶体中，羟乙基淀粉（HES）是研究最多的液体。两种新的HES制剂已批准上市（Hextend，羟乙基淀粉平衡液；第三代HES[130/0.4]）。只有两个对白蛋白的研究，未发现价格较高的白蛋白优于其他合成胶体。几乎所有的研究，结局要么是无终点，要么没有报道。迄今为止，容量替代治疗仍多基于陈规或个人经验。理想的容量替代策略仍需此后更多设计更好的研究来发现。

过去三年里发表了那些文章？

共有包括2454个个体的40个研究（表1－3）（7－46）。其中5个研究的研究对象为志愿者（n＝113），另外35个研究（n＝2341）为各种疾病患者（如，心脏手术者，创伤病人，患病儿童，重症监护室内患者）。只有一个是回顾性试验；两个为回顾性的调查问卷（41，44）；一个研究设计方法不详（10）；其他为前瞻性随机研究，部分为双盲设计（n＝8）。

凝血

凝血障碍在（心脏）外科、创伤、或重症监护下是一种复杂的、多因素、多细胞参与的事件。在这些病人中也易并发出血不止。合适的治疗方法是复杂的，因人而异的。对ICU中的创伤患者来说，高凝状态对其严重的出血状态可能较为有利，对其脏器灌注却不利。

容量替代策略的选择可能对凝血过程也有重要影响。扩容时，血液稀释的同时却不影响血凝是对理想的容量替代策略的要求。

本文所分析的多数研究是关于各种容量替代疗法的应用和凝血的关系（n＝16，共1183名患者）。多数研究使用精确的测量设备观察凝血功能的改变，然而，也有少数研究仅限于出血量、用血量和血制品量的观察。

晶体较胶体更加常用，因为其价格低廉，较少有副作用，尤其少有致出血的问题。已有证据表明晶体对凝血功能具有潜在的影响：有四个研究（14，18，20，22）显示使用晶体会出现高凝。此高凝状态的原因似乎为抗凝物与激活的促凝血物间的失衡；抗凝血酶原Ⅲ的减少可能是最为重要的（47）。该高凝似与晶体的种类无关（20）。虽然关于晶体和凝血关系的阴性数据也存在，但相当数量的晶体液输注后产生的此种高凝的临床意义尚不清楚。只有一项早期研究报道了术中给予晶体液的病人的凝血功能的增加与深静脉血栓发生率的增加有关（48）。因此，晶体是否 “有助于”凝血过程，仍需更多的资料。

不以羟乙基淀粉（HES）作为容量替代物主要可能是因为对此种血浆代用品引起异常凝血的报道。显示HES具有减弱血凝，增加出血倾向的报道中多是使用第一代，大分子量（HMW）HES制品，（平均分子量[Mw],450 KDa），具有高替代度（DS；0.7）（hetastarch），或高DS（0.62）HES制品。Hetastarch对血凝的副作用已被一项对心脏手术患者的回顾性研究（7）和一对非心脏手术患者的随机的前瞻性研究（22）中得到证实。其他的高替代度的HES制品（DS，0.62）也与对凝血有相当大的负性影响，继而加重术后出血倾向。这也已在接受选择性小手术患者中得到证实，该研究给予患者盐水15mL/Kg(n＝15)或15mL/Kg的中Mw（200 KDa）高DS（0.62）HES制品（10）。仅在HES治疗组发现了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表达，反映了血小板相关的凝血过程的受损。  

HES制品的平均分子量（Mw）似乎对凝血功能的改变起着一定的作用;在一项健康志愿者的研究中，分别给予受试者30min内输入70 KDa或200 KDa的HES500mL，结果使用TEG发现，无论对von Willebrand因子，还是凝血酶原时间和最大凝血范围（反映血栓强度）HES 200/0.5 较HES 70/0.5改变的都要多。
    两种新的HES已制备以避免对凝血的负性影响：改良的HMW HES（Hextend），第三代低分子量/低替代HES（Mw 130 KDa ；DS 0.4）。Hextend是一种改良的，符合生理平衡的第一代HMW HES制品（替代度，0.7；平均分子量，大约670 KDa；Mw，550 KDa），包含平衡的电解质（Na^＋，143 mmol/L; Cl-,124mmol/L;乳酸盐,28mmol/L; Ca2+,2.5mmol/L;K⁺ 3mmol/L;Mg2+,0.45mmol/L;葡萄糖, 5mmol/L）(49)。使用TEG，这种的HES制品，据报道较标准的HMW HES（hetastarch）（22）较少影响凝血功能。然而，其他研究未证实HMW(Mw，550 KDa)，高替代性（DS,0.7）的HES改良制品消除了这种HES制品的已知的对凝血的副作用。

第三代HES制品，具有低Mw（130 KDa）和较小的DS（0.4），较其他HES制品显示出较好的生理化学特性（50）。在6个研究中（8，12，13，16，17，19）还表现出对血凝有利的作用。健康成人行选择性的小手术，给予10mL/Kg的盐水或四种不同的HES制品之一，包括新HES 130/0.4（13）。HES 130/0.4（13）输注后，血小板功能（使用血小板功能分析仪）未受影响，而其他的HES制品（HES 70/0.5 ，HES 200/0.5， HES 450/0.7）则引起血小板功能的显著改变。该种血小板分析仪是否对出血时有临床价值尚不知晓，因为缺乏使用该仪器的大的前瞻性研究。使用TEG，给接受腹部手术患者输注大约2500mL的HES130/0.4，出凝血无负性影响。（17，19）。这种制品对心脏手术患者的使用TEG技术测得的凝血时间，凝血形式或最大凝血坚固程度也无负性影响（16）。HES 130/0.4似乎对出血倾向也有利：体内研究中对心脏手术和整形外科患者使用HES 130/0.4与使用传统的HES 200/0.5进行容量治疗相比显示出出血减少，输血及血制品的量均减少。

只有两个针对白蛋白的研究，但未发现价格较高的白蛋白优于其他合成胶体。几乎所有的研究，结局要么是无终点，要么未报道。

肾功能

右旋糖苷对肾功能的负性影响也有描述（51）（表2）。输注右旋糖苷后的急性肾衰（ARF）的原因是多因素的，包括“hyperoncotic ARF”小管阻塞和直接的毒性作用。目前有两例使用HES对肾功能产生负性影响的病例报道（52，53）前三年里只有3个已发表的研究（23－25），其中一个是以ICU中129个败血症或败血症性休克的病人为研究对象的随机多中心研究。给予患者明胶（n＝64）或高替代性HES制品（Mw 200 KDa;DS 0.62; n＝65）行容量治疗（针对低血压或低灌注）。平均累积替代量HES为31mL/Kg，明胶为43 mL/Kg。ARF（定义为两倍的血浆肌酐浓度升高或需要肾脏替代治疗）发生于HES治疗组的共27人（42％）。明胶治疗组只有15人（23％）（P<0.028）。肌酐的浓度差别于HES使用后6天最为显著。但遗憾的是，两个治疗组在行容量替代治疗前肌酐水平已有差异：HES治疗组的平均肌酐浓度为143umol/L，明胶治疗组为114umol/L。多变量分析显示低降解HES制品（HES 200/0.62）是发生ARF的危险因子。虽然HES治疗组ARF例数更多但两组死亡率并无显著差异。

在另一以行中耳手术肾功能无差别的患者为对象的临床试验中，给予小剂量的（15mL/Kg）不同HES制品，（6％HES 450/0.7；6％HES 200/0.62；6％HES 200/0.5），使用肾功能改变的敏感指标（如α1－微球蛋白，D－乙酰基－β－氨基葡(萄)糖），Tamm－Horsfal蛋白或菊酚 清除率）并未发现肾功能受损。

肾功能改变的患者给予容量治疗前的容量替代的资料仍然缺乏。因此，肾功能损害的患者并不推荐使用HES制品。肌酐水平到达多少应当避免使用HES尚不清楚。但新的HES制品为解决这个问题带来了希望：给予有轻中度肾功能障碍的志愿患者（平均肌酐清除率为50.6mL/min/1.73m²）给予第三代HES（HES130/0.4）500mL (25),并未对肾功能有影响（肌酐清除率甚至增加了7.5 mL/min/1.73m²），反映了这种新的HES制品对肾功能并没有负性影响。

 血流动力学、微循环、容量分布及炎症

低血容量期间，体循环和微循环障碍，致组织功能障碍，并形成恶性循环，最终可致多脏器功能衰竭（表2）。足够的血容量方可保证器官灌注。微循环营养物质可增加，就可避免一系列复杂的受损级联反应。尚未确定何种液体治疗可对低血容量所致的恶性循环产生影响，一些较早的试验研究表明较胶体而言，仅依靠大量晶体液并不能维持微循环血流灌注（54）。微循环，器官灌注和组织氧合在人体内较难评定。多数情况下，使用一些非特异的间接的指标（如胃粘膜pH[pHi]），但尚不清楚这些变量是否能反映出组织灌注。其与患者发病率或死亡率的关系尚待阐明。只有3项研究（26，28，32）的终点是各种血浆代用品对器官灌注，微循环和组织氧合的影响。

1.对败血症性低血容量患者的研究中，使用500mL明胶或HES200/0.62，张力测量法评价对脏器灌注的作用（26）。仅明胶注组轻微地增加了pHi（自7.27±0.08至7.31±0.07），而HES治疗组则是降低的（自7.26±0.11至7.22±0.08）。

2.  对合并败血症的严重低血容量患者来所，使用10％Mw HES制品扩容（Mw；250 KDa；pentastarch）虽然提高了心排指数，氧输送和充盈压，但未改变异常的粘膜内CO₂张力，胃动脉P CO₂梯度，或pHi（28）。

3.  行腹部手术的患者，新的第三代HES（HES130/0.4）用于容量替代时，对组织PO₂的影响与只使用盐水（n＝21）比较（32）。使用可曲的微创的microsensoric P O₂导管，术后监测组织血流动力学和系统氧合与基础相比并无改变且两组相似，但在HES治疗组，组织PO₂增加显著（最大值，＋59％），乳酸林格氏液（RL）减少（最大值，－23％）。因此推断使用HES130/0.4进行血管内容量替代可提高术中和术后的组织氧合，主要原因可能是微循环的改善。

有一项研究是比较心脏手术的ICU患者以白蛋白或生理盐水 (NS)为基础的容量替代治疗时容量分布的差别（29）。以肺小动脉楔压来判断血管内容量。5％白蛋白（8±3mL/Kg）作为血浆容量替代品时效果是NS的5倍。但间隙液体量和氧输送没有显著差异。

容量的选择是否影响炎症过程尚不清楚。Jaeger等（27）给泌尿外科患者使用3种不同的HES制品和明胶，结果发现只有明胶降低了多形核中性粒细胞的吞噬活性。

代谢状态

输注大量0.9％生理盐水后的患者会产生酸碱平衡的改变（“高氯性酸中毒”）（55）（表3）。最近一项脊柱手术的研究显示该现象只在大量的NS液输注后发生。RL的使用与高氯性酸中毒无关。

大量的胶体可能与代谢性酸中毒有关：妇产科手术中无论使用5％白蛋白还是6％的HES 200/0.5，容量正常的血液稀释（达到红细胞压积低于22％）都导致了代谢性酸中毒（34）。细胞外碳酸氢盐的稀释或