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    从目前国内新药研究“仿创结合”的现实性思路入手，如何从国内外广泛的医药信息资源中寻找到好的选题已经成为国内众多研发机构的焦点问题。好的选题很大程度上决定了科研任务能否顺利实施、成功研究及科研成果的充分转化。新药选题立项是新药研究人员的基础性工作，更是医药情报专业人员的工作重点。 

    从二十世纪九十年代以来，随着我国鼓励新药研究与开发的政策实施，新药申报数量逐年上升，目前已达到每年三千件以上。国内新药研究机构由过去两所药科大学、中国科学院系统、各省市药物研究所为主要开发单位，扩展到目前还包括众多高校、医院制剂室、制药企业的内部研究机构、民营科研企业等在内的具有庞大数量和一定竞争格局的研究群体。如何在这一竞争局面中生存与发展，成为众多新药研究单位需要思考的战略性问题。找到符合自身特点、具有广泛市场需求的研究课题，成为研发单位最核心的工作重点。唯此，才能从这一局面中脱颖而出，独占鳌头。 

    国家经贸委经济运行局副局长于明德指出，“仿创结合”是符合我国国情的发展之路。模仿创新是全世界医药企业在药品研究开发中普遍采用的手段，是医药企业创新能力较弱时的合理选择，是符合中国国情的正确决策。中国的国情和国力决定了我们从完全仿制不可能一步跨越到自主创新，这中间一步是仿创结合，仿创结合发展非专利药物是一件十分重要的事。他分析说，与专利药物相比，使用非专利药在医疗上成本较低，因此在未来二三十年间中国人用药的主体仍将是非专利药物。即使是在西方经济发达国家，非专利药占整个药品市场的份额也是相当可观的，美国的比例是48%，欧盟国家则达到53%。 

    1 “仿创结合”选题的主要来源 

    任何创新都是在前人研究的基础上进行的，创新药物研制同样应充分利用现有的技术成果。合适的“仿创结合”选题应该是“仿”具有广阔市场潜力的品种，充分利用其原研品种扎实的研究基础优势；“创” 是通过对原品种进行化学结构、剂型、工艺、质量等方面的改进，进一步挖掘原品种潜力，发展具有安全有效、质量可控、使用方便——立题目的明确的新、特品种。实际上，“仿创结合”选题占据了我国批准新药数量的95%以上。 

    1.1 中药现代制剂 

    我国中成药品种已超过9000种，通过近年来标准化战略的实施，大量品种面临淘汰，据估计在市场上可保留下来的仍然有两千余种。我们一方面应该看到这些品种积累了大量丰富的临床使用经验，另一方面由于历史原因，它们大多属于剂型落后、质量标准水平低的品种，因此仍存在着大量值得深入研究的问题。对国家现行的《中药、天然药物注册分类及申报资料项目要求》进行研究会发现，对于中药复方研究和中药有效成分的研究都做了许多限制。如 “类同方”的限制开发、已有标准且具有相同功能主治的有效部位进行限制开发等。我们理解这样做的目的是为了扭转过去中药研究中出现的大量重复研究而提出警告，将研究的注意力引向提高生产工艺和制剂水平、完善质量标准的方向上来，促进中药的现代化发展战略。 

    1.2 国外上市或正在临床研究的新药 

    某些药品尽管国外已经上市，但往往也不是简单地照人家的产品拿来模仿生产。比如研究中发现有一系列工艺技术专利在保护期内，我们只能绕过去，开发出自己的技术来，仍然是一种仿创结合形式。这类品种也是当前作为新药申报(主要是化学药注册分类三)中数量最大的群体。由于从业人员众多，这类新药的开发重复率相当高，因此必须紧跟国内外研究动态，牢牢把握选题的三个关键——药物的安全有效性、知识产权、市场问题，才能在激烈的竞争中占据主动。 

    1.3 新的制剂品种和释药系统 

    新的制剂品种和释药系统非常丰富，比较热门的有口内速释片、口服控释片、口服复方制剂、复合包装制剂、颊含释药系统、控释注射剂、聚乙二醇化脂质体、口腔和鼻腔喷雾剂、透皮控释贴片和包涂药物支架（Stents）等。 国内研发单位从事这一领域的研究具有两个有利条件，一者通常它们的国内知识产权问题较少，并可能获得自主知识产权；二者研究周期和成本不会太大，研究的投入产出比高。但这类品种的开发往往需要借助于新材料、新设备、新知识，因此组建一支具有多学科综合实力的研究队伍和构建自有的技术平台是不可或缺的。目前国内高校、研究所在这方面已有了很好的开端。如武汉华中科大纳米药业有限公司借助于华中科技大学在材料学、机械制造、激光、高分子领域等多学科的大量基础及应用研究成果，逐步形成了如纳米制剂、快速成型、渗透泵等一系列具有自身特点的技术平台，并在平台基础上进行了大量药物开发工作。 

    1.4 “me－too”药 

    “me－too”药也称为改进的化学实体，即通过对已知药物的药理、毒理、代谢、临床效果及其作用机理、构效关系等进行充分的研究，然后以该药为先导化合物进行结构修饰或结构改造，得到新的药物。与原药相比，或者强化了与受体的结合力提高了其生物活性；或者缩短了起效时间；或者降低毒副作用，减少了不良反应。开发这类药物的成功实例非常多，本文不再赘述。 

    2、选题的基本情报素材 

    通过调研“仿创结合”选题的几个主要来源明确了选题方向，进一步的工作就是开始收集一些支持选题的必要依据。具体包括： 

    2.1 药品说明书和药品质量标准 

    药品说明书和药品质量标准是药品上市前进行所有研究的总结，汇集了最为可靠的药学、药理毒理、临床研究信息。应尽量广泛的收集原品种及相关品种的各种版本的这两份文件，例如，在研究某新作用机制的抗胃溃疡药物选题时，除原型药说明书外，还应将质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂类药物的药品说明书列入收集范围，这样以来可以通过比较作用机制、不良反应等方面内容去寻找选题品种的优势与特色。又如，选择了一项主药+复方电解质注射液的新药研究项目，发现一种电解质成分直接用原复方电解质注射液质量标准进行含量测定会产生干扰，而通过采用类似复方电解质注射液的国外药典标准中含量测定方法能避免干扰。 

    2.2 专利、行政状态等知识产权信息 

    弄清了专利、行政状态等信息才能回答选题能否进行下去，是选题所需要考虑的首要问题之一。同时专利是最主要的技术参考资料，包含着丰富的开发信息可供参考。 

    检索国内外专利现在基本上都可以在网上找到免费途径，如中国专利数据库、欧州专利局、美国专利局等。主要难点在于：如何找出全面的专利信息特别是核心的原始专利，如何分析专利的权利要求、法律状态，甚至于需要寻找专利漏洞、提出回避方案，这要求研究人员具备一定的专利法知识和专业水平。对于行政状态的了解，一般通过SFDA的网站查询，但有时也会遇到一些棘手的问题，如政策上的界定问题、注册分类问题、药审中心的专业审评态度等等，选题时应充分研究药品注册现行的政策法规和评审动态，有必要时可以向专家或国家局有关部门直接咨询。 

    2.3 研究文献 

    丰富、详实的研究文献不仅是选题立项工作的需要，也是后续开发工作得以顺利实施的前提保证。研究文献包括合成与制剂工艺、质量研究分析方法、临床前药理毒理、临床研究报道等等方面。开发工作往往是预则立、不预则废，因此选题时就要为开发人员提供更多的文献资料。按照《药品注册管理办法》，上述的几类“仿创结合”项目中大量的药理毒理工作可以文献资料代替，如果不去在文献工作上下功夫，就可能需要重新实验，浪费人力、财力和时间。通过文献的调研可以初步把握项目的难易程度、关键研究内容，有助于制定合理的研究计划。现在国内大型科研院所、高校基本上实现了文献的网络化，为科研工作提供了很大方便。在网上，国内文献主要通过中国期刊网、万方数据库、维普数据库、超星数据库检索全文，国外文献可以通过MEDLINE和一些收费的全文数据库获得，另外国内各大图书馆的联合目录也已上网，借助联合目录直接向收藏单位调一些早期文献也是很方便的。 

    2.4 市场情报 

    尽管大多数研究人员通常不会十分重视市场情报，但项目的经济价值却是通过市场来衡量的。在本文上述的内容中可以回答项目的可行性问题，而市场情报能回答项目的必要性问题。国内医药专业信息网站的建设已经具备了一定规模，可以提供大量的临床用药的统计数据，还可以向专业的信息调查机构进行委托调研。如南方医药经济研究所办的医药经济信息网(www.meinet.com.cn)就提供这样的服务。 

    3、如何科学立项 

    3.1 编制选题报告 

    一份科学、规范的选题报告是进行立项论证的基本文件，具体格式各研究单位可能有不同要求。借助于上述的基本情报素材，编制的选题报告应能回答三个核心问题：药物是否安全有效——这是药物能否通过审评最终上市的关键，当然有时也不能在选题时完全决定，但可以通过必要证据来支持这种判断；所研究的内容是否有知识产权和行政问题；立题的依据是否充分——因疗效突出或不良反应轻而独具特色、具有特殊的市场针对性(卖点)或市场前景广阔？除此之外还应尽量充分的列入原研药物的其它信息，如理化性质、作用机制、安全性评价、临床使用情况等方面内容，最后需要对主要工作内容及技术关键、研究计划进行说明，以便论证时可以做到因地制宜、有的放矢。 

    3.2 立项时需要进一步考虑的地方 

    为了了解项目在本单位现阶段确实能够开展下去，有时需要对关键部分做进一步的把握。比如弄清原料药、供质量研究的对照品、药理毒理研究用对照药物等的来源，对关键的合成中间体、实验设备、试剂加以调查等等。这些工作如果都能做好，研究开发工作受阻的可能性将大大降低，进度也会得以加快。 

    3.3 立项的科学决策 

    过份地冲动和热情会带来不必要的损失。笔者接触过一些进行医药项目风险投资的人士，由于缺乏对于医药开发的经验，在一个仿制国外品种项目的立项阶段通过专家咨询的方式进行决策，项目提出者未能提交充分详实的选题报告，以致于药学专家提供的意见也只能是模棱两可，匆匆立项并花费了时间和金钱投入研究后，遇到该药国外临床不良反应报道过多而最终导致项目中止。实际上，立项时只需要再进一步去查一查国外的临床报道，这个问题应该完全能够避免。所以，在立项阶段决策时首先应该是对选题报告本身的客观真实性和完整性进行把握，如果这一点做不到，项目必然隐患重重。 

    决策需要对选题项目进行全面评价。一个新药开发项目涉及到制备工艺、质量分析、药理毒理、知识产权、市场容量等等诸多方面，不是一个人能够全面评价的，因此一项决策除了单位领导参与外，应该充分利用药学专业人员及知识产权、医药市场等相关领域的专家形成智库优势，进行严密、充分的论证，尽量做到不放过漏洞。

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