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    两态理论(two-state theory)

    电生理学研究发现，离子通道可以具有开和关两种状态。1957年，Katz和Thesleff提出了一个理论，认为通道（此处被认为是受体）存在两种状态：开（活化态）和关（失活态），两种状态的受体数量由变构常数（L）来确定。当L很高时，受体将处于一种高度自发激活状态，Ri-Ra平衡方程将向右移动。两态理论中，竞争性拮抗剂通过pA2（将激动剂量效曲线右移2倍的拮抗剂摩尔浓度的对数）来进行量化。拮抗剂的效能在此处被定义为识别受体不同状态（活化态，失活态）的能力。两态理论同时还引入了另一个新的概念：负效能（negative efficacy）。如果某药物对失活态受体具有更强的亲和力，则将使平衡方程向Ri移动；在多数静息状态的系统中，平衡本已经向Ri方向移动，如果某种药物仍然对失活态受体具有更强的亲和力，则在静息系统中不会产生直观的药理学效应，但会阻断激动剂的效应；但如果在较活跃的生物系统中存在部分活化状态的Ra，产生了可以测量到的自发效应，则上述类型的药物就可以阻断这种自发的基础反应，这种药物被称为反相激动剂（inverse agonist）。

    二态理论首先被用于描述离子通道的行为（Katz and Theslfee, 1957），后来被借用到受体领域（Karlin，1967；Colquhoun，1973），为受体理论至少引入了三个新鲜观点：（1）  效能被认为是激动剂对活化态受体的亲和力超过失活态的亲和力产生的。
（2）  因为变构常数的存在使得受体可以形成自发活化状态，从而引入即使激动剂不存在，受体仍然可以有基础活性的概念。（3）  为选择性结合失活态受体从而可以翻转受体基础活性的药物引入负效能的概念。但是两态理论仍然有其局限的地方，那就是将激动剂和受体孤立起来进行看待。对7个跨膜区受体的研究，将一个非常重要的成员引入受体系统：G蛋白。对G蛋白欧联受体的研究促生了三体复合物模型（tenary complex model），这是对受体理论一个非常重要的扩展，使得对受体的研究也包括了细胞内的效应器机制。

    受体的三体复合物模型

    大量实验数据表明，受体可以在细胞膜的二维空间内转位。Cuatrecasas于1974年首先提出了受体可以通过在细胞脂质双层膜上移动来与细胞膜结合的其他成分发生相互作用的模型。1980年，DeLean首次提出了受体的三体复合物模型。

    简单三体复合物模型

    受体系统的成分包括受体，药物，与膜结合的蛋白耦合物。对于包含7个跨膜区受体而言，耦合物就是G蛋白。该模型认为，组织反应是通过活化态受体激动G蛋白而产生的。描述三体复合物模型的三个平衡方程为：

    [AR]=[ARG]/γ[G]Kg
    [RG]=[ARG]/ γ[A]Ka
    [R]=[ARG]/ γ[G]Kg[A]Ka

    因为受体总量[Rt]=[R]+[AR]+[RG]+[ARG]，将上述公式进行变换，得到

    ([RG]+[ARG])/[Rt]={([G]/KG)x(γ[A]KA+1)}/{([A]/KA)(1+ γ[G]/KG)+(1+[G]/KG)}

    扩展三体复合物模型

    1993年，Samama等正是对简单三体复合物模型进行了正式修正，以便更好地解释一些实验结果，提出了扩展三体复合物模型，该模型实际上是将两态模型与简单三体复合物模型进行融合，认为受体也可以自发活化，并能够激动G蛋白。该模型设定，受体可以自发转化为活化状态或者失活状态；配体（药物或内源性配体）可以与这两种状态结合；不管活化态受体是否与配体处于结合状态，G蛋白永远与活化态受体相互作用。

    尽管扩展三体复合物模型可以结识许多受体药理学的问题，但是从热能动力学的观点来看，它是不完整的。生物体系统各反应元件之间必然存在一条共同的热动力学能量通路，简单说就是各个元件互相之间必然存在某种相互作用，尽管在某个特定的平衡状态，这些相互作用不一定都互相发生。（这实际上有点哲学的意味，万事万物之间都是互相联系的。）

    三方多态受体系统（tripartite multistate receptor system）

    在研究GPCR的过程中，一般认为这种三方多态受体系统是最能够系统阐述受体系统之间各个元素相互作用的模型。笼统地说，任何三个元素都可以组成一个三方多态系统。最典型的一个三方系统就是药物，受体和G蛋白的三体复合物。在这个系统中，G蛋白不但可以与活化态受体相互作用，还可以与失活态受体相互作用。这样，三个元素，每个元素两种状态，一共有六个组合，这个系统的相互作用图实际上就是一个立方体的六个角，两两相连，组成了12个动态平衡。（一个非常复杂的受体系统）。

    操作模型（operational model）

    1983年，Black和Leff提出了药物受体相互作用的操作模型。该模型没有对效能，刺激和组织反应作任何假设，完全是基于试验结果推导出的激动剂浓度与组织反应之间的相互关系：

    Ea=[A]Em/([A]+c)

    其中Em表示最大可能的组织反应，c是一个拟和参数，既包括激动剂特性（效能），又包括组织特性（从开始的受体机动到最终组织反应的传导效率）。

    则[A]=Eac/(Em-Ea)

    将这个公式代入占领理论的平衡公式，可以得到

    Ea=[AR]KaEm/{[AR](Ka-c)+[Rt]c},

    如果 Kac， 则受体占有率与组织反应之间为抛物线关系，这与许多试验结果都相符合，因此为该理论的理论构架提供了合理的假设。

    操作理论在用功能方法（在体，离体试验）来研究激动剂与拮抗剂的活性方面非常有用。自从1983年引入受体药理学领域以来 ，已在研究药物受体相互作用方面得到了广泛的应用。

    从上面可以看出，经过70年的发展，受体药理学的研究有了非常非常大的进步，但仍然没有一种理论能够完全解释所有的药理学问题。理论中就是理论，是假设的，是缺乏物质基础的，但提供了一个公认的解决问题的方法。我们可以克隆纯化一个受体，可以用生物化学和基因工程（point mutation等）方法来研究受体的特性，但是无法去验证占领理论。比如spare receptor（储备受体），如何验证？一个系统（组织，器官或整体）一共有多少受体？ 给予一定剂量的配体后能够结合多少受体？储备受体有多少？这些问题都是无法解决，也是没有必要解决的，我们可以采用药理学的方法进行定量比较（设定一个基础水平，采用受体结合方法，采用不可逆拮抗剂方法等）。

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