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中华医学会肝病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》(三)

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发布日期:2008-09-04 19:15 文章来源:<a href='http://www.dxy.cn'>丁香园</a>
关键词: 慢性乙肝 诊治指南 中华医学会   点击次数:

十二、干扰素治疗
   
  荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素? (普通IFN ?) 治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道,普通IFN? 疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44](Ⅱ)。普通IFN ? (5MU 皮下注射,每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。

国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素a-2a (PegIFNa-2a) (40 KD) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周, HBeAg血清学转换率为32%[46, 47];HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周,HBV DNA <2?104拷贝/ml的患者为43%[48],随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示,每周1次PegIFN a-2a (40 KD) 治疗24周,随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%,P<0.05)[49]。单用PegIFN a-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFN a-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。
   
  对普通IFNα治疗后复发的患者,再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ),亦可换用其他普通干扰素?亚型、PegIFN?-?a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。
   
  (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2?108 拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54](II)。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
   
  (二) 干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。
   
  治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5) 应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
   
  (三) 干扰素的不良反应及其处理[53]
   
  干扰素的主要不良反应包括:

1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN ?,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状 (III)。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。

2.一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,应降低IFN α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。

3.精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 (III),但对症状严重者,应及时停用IFN ?。

4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。

5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。
   
  (四) 干扰素治疗的禁忌证
   
  干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ? 109/L和治疗前血小板计数 <50 ? 109/L。

干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素?51 ?mol/L特别是以间接胆红素为主者。
   
  十三、核苷(酸)类似物治疗
   
  (一) 拉米夫定 (lamivudine)
   
  国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平, HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%[55];治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期[61-63]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[64, 65]。
   
  对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIG剂量。
   
  随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高[69],个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
   
  (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71];治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。

本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77],每日10 mg,治疗48~96周,约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2 ?mol/L)。因此,对应用阿徳福韦酯治疗者,应定期监测血淸肌酐和血磷。

阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
   
  (三) 恩替卡韦 (entecavir)
   
  恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明,成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制,疗效优于拉米夫定[78, 79];III期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制[80]。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%[81]。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
   
  (四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访
   
  治疗前检查:(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外,有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。
   
  治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。 无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者,于治疗1年时仍可检测到HBV DNA,或HBV DNA下降<2 log10者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。
   
  十四、免疫调节治疗
   
  免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能,不良反应小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)。
   
  十五、其他抗病毒药物及中药治疗
   
  苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取,已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84] 。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数,进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏严格随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步验证。

编辑: yang    作者:丁香园通讯员

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