首届EASL中国行高峰论坛慢性乙肝(CHB)治疗研究精选
2008年7月，首届欧洲肝脏研究学会(EASL)中国行高峰论坛在北京、上海和广州三地举行。法国马塞兰(Marcellin)、荷兰詹森(Jansen)和英国伯勒斯(Burroughs)教授等作为EASL委员会成员，与国内肝病领域专家贾继东、成军、姚光弼、翁新华、陈成伟、谢青和李瑜元等教授一起在三地进行巡回演讲，集中讨论EASL最新肝病治疗研究成果以及国内的研究进展，交流学术观点。现撷取会上与CHB治疗有关的成果与读者共享。
CHB治疗之国际经验
马塞兰教授在会上指出，国际临床经验表明，CHB治疗不可避免地会出现抗病毒药物耐药。导致耐药出现的原因包括乙型肝炎病毒(HBV)复制率高、病毒聚合酶复制忠实性差、药物的选择性压力和基因屏障以及变异株的适应性等。如何优化抗HBV疗效及减少耐药是临床治疗CHB的重点。
1. ADV临床获益大于耐药风险
马塞兰等研究发现，HBeAg阳性CHB患者单用阿德福韦(贺维力，ADV)治疗3年，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达81%，56%的患者HBV DNA<1000 copies/ml，51%的患者HBeAg消失，43%的患者HBeAg发生血清学转换。
哈齐尼亚(Hadziyannis)等发现，HBeAg阴性患者单用ADV治疗5年的临床获益超越了耐药风险。研究结束时，2/3以上的患者HBV DNA<3 log10 copies/ml，ALT恢复正常，5%的患者HBeAg消失;同时发现，48周时HBV DNA水平<3 log10 copies/ml的患者其192周的耐药发生率仅为6%。
2. 聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)与ADV联合治疗，疗效持续
沃斯松(Wursthom)等发现，如果先联合PEG-IFN(每周1.5 μg/kg)和ADV两药治疗48周，后用ADV单药治疗至144周，ADV的疗效显著且持续存在。研究发现，治疗48周时，患者中位HBsAg和cccDNA水平均显著下降。治疗144周时，HBV DNA水平低于检测下限的患者比例在下降，从54%下降到43%。
3. 对拉米夫定(LAM)耐药患者，添加ADV治疗有效
LAM耐药患者早期加用ADV可获得较好的疗效。一项纳入145例LAM耐药患者的研究表明，ADV+LAM治疗3~4年，患者HBV DNA<35 copies/ml，未出现病毒学突破，无ADV基因型耐药的产生。
4. 在LAM基础上联合PEG-IFN治疗，LAM耐药率低
多项研究证实，LAM联合PEG-IFN可以有效降低LAM耐药的发生，其中马塞兰的研究显示，173例LAM联合PEG-IFN治疗的患者中，仅1例出现了LAM的基因型耐药。Chan等随机调查结果显示，PEG-IFN联合LAM治疗可以明显提高HBeAg血清学转换率。
5. 如何选择联合治疗方案
并非所有的CHB患者初始时即需要联合治疗，ADV、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)初始单药治疗，CHB患者耐药发生率极低。单药治疗过程中，如果出现病毒残留量增多或治疗达到了平台期，应加用另一种药物。对于因耐药出现病毒学突破的患者，应优先选择加药进行挽救治疗。预防耐药变异的路线图见图1。若选用PEG-IFN+核苷类药物进行治疗，应在治疗1年后维持核苷类药物治疗。若选用核苷类药物+核苷酸类药物，应使用两种作用位点不同并且没有交叉耐药的药物。
CHB治疗之中国经验
北京地坛医院成军、上海瑞金医院谢青和广东省人民医院陈小苹教授均在会上提到，现阶段我国HBV治疗终点是帮助HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换、血清HBV DNA转阴和ALT复常。有研究表明，88%的HBV患者需要长期抗病毒治疗。
目前中国核苷(酸)类似物的长期循证医学研究中，LAM和ADV的随访时间最长(分别长达8年和4年)，获得的循证证据也最多。ETV、替比夫定治疗中国CHB患者的长期疗效和安全性尚待证实。
1. LAM治疗可改善CHB患者预后
一项为期8年的研究表明，LAM长期治疗可显著延缓HBeAg阳性CHB患者疾病进展(P<0.005)，减少肝硬化肝癌的发生。
NUCB 3026研究观察了LAM治疗HBeAg阳性CHB患者5年的长期疗效。研究结果显示，LAM可持续抑制病毒复制，持续维持ALT复常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
近5年的研究表明，LAM耐药发生率呈下降趋势。有研究指出，LAM的耐药率为6%~13%。有学者认为，对耐药的评估与检测方法、判定标准、患者依从性以及不同患者的选择密切相关。通过提高患者的依从性，早期治疗和早期检测，可以很好地预测和管理耐药的发生。赫普多(Hepotol)等绘制的CHB治疗管理路线图以及LAM治疗路线图为临床医师避免CHB治疗过程中耐药的发生提供了很好的参考。
2. ADV有效治疗CHB，耐药发生率低
ADV 30001研究是ADV治疗中国HBeAg阳性CHB患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期及延长期临床研究，共纳入480例HBeAg阳性CHB患者。结果显示，ADV治疗 4年后，有15.2%(73例)的患者达到了持续HBeAg血清学转换。这73例患者中有60例终止ADV治疗，其中17例患者出现病毒学突破，并重新开始ADV治疗。1%(5/480例)的患者发生HBsAg消失，其中4例患者同时发生HBsAg血清学转换。HBV DNA<300 copies/ml的患者比例提高，HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率提高。同时，研究还发现HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率随基线ALT水平升高而提高。72%接受ADV治疗达到持久血清学转换的患者在停药后随访80周时仍可保持应答。
ADV治疗中国533例HBeAg阴性HBV患者3周就可使绝大部分患者ALT水平低于正常上限，13周后可使HBV DNA水平呈现明显的下降趋势，1年时522例患者HBV DNA水平降至2.92 log10 copies/ml。
3. 其他核苷类似物
ETV初始治疗中国患者的3年研究(ETV-023，ETV-050研究)显示，ETV具有较强的病毒抑制作用和较高的ALT复常率，但其1年、2年和3年的血清学转换率低，仅为3%、3%和8%。目前正在进行一项为期10年的长期ETV单药治疗临床安全性研究，以观察ETV与恶性肿瘤发生率、与乙肝疾病进展相关的肝脏事件和死亡率等的相关性。
替比夫定是近期上市的核苷类药物。临床医生较关注其升高肌酸激酶的副作用。
4. LAM和ADV具有合理的成本效益比
中国HBV抗病毒治疗方案的经济学评价显示，对HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者进行短期治疗(1年和2年)，LAM比ETV、PEG-IFN和非抗病毒治疗更具成本效益。若进行长期治疗(5年)，LAM+ADV挽救治疗更具成本效益。ADV治疗CHB患者2年与ETV治疗1年相比，ADV治疗HBeAg阳性患者更为经济有效，在HBeAg阴性患者的治疗中更具成本效益。
治疗CHB最主要的目标是，显著及持续地保持对病毒复制的抑制，延缓疾病进展和降低耐药发生率。大多数CHB患者需要接受长期抗病毒治疗以持续抑制病毒复制。ADV治疗耐药率低，HBeAg血清学转换率随治疗时间稳步递增。LAM是目前唯一被证实能延缓疾病进展、降低肝癌发生率的口服抗病毒药物。对于长期抗病毒治疗而言，LAM+ADV挽救治疗具良好的成本效益。
编辑: blue