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　　7月30日，FDA的内分泌和代谢药物顾问委员会及药物安全和风险控制顾问委员会聚集一堂，探讨2型糖尿病患者使用罗格列酮的心肌缺血风险问题。此次联合委员会，由我担任主席，共有分别来自心血管疾病、流行病学、生物统计学及内分泌领域的24名专家参与。在经过冗长的探讨之后，我们终于达成一致，认为罗格列酮较安慰剂、二甲双胍及磺脲类药物导致心肌缺血的风险大。

　　这个结论是在三个独立的阐述在服用罗格列酮的人群中心梗、心绞痛和猝死的风险增加的荟萃分析的基础上得出的。FDA 官员声明，发生该类事件的高危的2型糖尿病患者包括长期服用硝酸钾的和同时进行胰岛素治疗的2型糖尿病。但是，荟萃分析里还是有些缺陷的，比如，多数的试验仅仅只进行了6个月，而且总体上来说，发生的心肌缺血事件也不多。最终，委员会投票决议达成一致，目前罗格列酮还无须撤出市场，但是需要进行标签警告，并且立即开始强化教育。委员会要求进一步的研究，但是令大家不安的是，提议的试验分析中没有一个能够确定服用该药物的2型糖尿病患者的彻底的心肌缺血风险。

　　对于顾问委员会，罗格列酮事件的基本情节很快就一目了然：一个神奇的药物，由一个权利削弱、资金不足而迫于企业压力的机构过早地批准上市，最终对患者带来了不必要的伤害。

　　尽管此案有上述特怔，听证会上情绪化的渲染以及媒体干扰， 委员会成员还是试着尽量不是情绪化地运用科学依据为大众健康做决定。事实上，在此次会议上出现的一些原则可以很好地作为改进批准新药程序的指南：第一，进行干预的疾病的发病机制必须彻底明确；第二，这些疾病的治疗选择必须是基于询证系统得出的；第三，需要一个统一的方法来评估特定干预措施的社会效益和相关风险。

　　胰岛素发明已经有80年，磺脲类药物发明也已经有50年。这些方法出现之后，对于糖尿病起源和并发症的了解已经取得了很大的进展。例如，因为糖尿病加快粥样硬化，因此，2型糖尿病发生大血管病变的几率增加了4倍，缺血性心脏病仍然是糖尿病患者死亡的主要原因。目前我们所知的治疗结果并不能达到我们控制慢性并发症的目标。例如，我们都知道在1型糖尿病患者控制代谢可以降低微血管并发症。另一方面，针对糖尿病患者最大的两项随机、安慰剂对照的研究即英国前瞻性糖尿病试验和大学群体糖尿病项目，都没能证实有显著的降低心血管事件的结果，即使是在血糖控制良好的情况下。

　　进一步来讲，我们正在面临着一个矛盾的处境：初期的数据表明噻唑烷二酮类药物（已经证实能够改善代谢）里的罗格列酮会增加心血管风险，而同类的匹格列酮可以降低这种风险。除非我们能够彻底了解2型糖尿病发生动脉硬化的机制，否则我们就很难去开发针对这种并发症的治疗方法，更不用提去明确目前已知的 作用于多个位点的该类药物的是怎样通过不同途径影响临床结果的。

　　并不惊奇，很多年来血糖控制一直是2型糖尿病干预措施的中心。在过去的10年中，FDA批准了不少注重于持续降糖的新药物，其主要的指标是糖化血红蛋白。但是，糖化血红蛋白的变化对于2型糖尿病患者的心血管事件只是一个相对一般的标志，仅仅提示了5~15%的缺血风险变化。对于广大寻求最新最好治疗糖尿病方法的的医生、调控机构以及患者来说，该发现无疑将他们置于是骑虎难下的境地。

　　在FDA会议上，当建顾问议委员会回顾了最大的罗格列酮随机试验之一的ADOPT时，关于糖化血红蛋白与临床结果之间的争议也达到了高潮。在那项研究中，罗格列酮治疗组降低糖化血红蛋白的百分比要多于二甲双胍组和磺脲类药物组，但是充血性心力衰竭及心血管缺血的风险高一些。这些数据表明，我们迫切需要将临床结果调整为观察的主要结局，而不是一些标记物。

　　这并不是一个激进的提议，早在20年前，FDA就将骨质疏松症的主要疗效结局从观察骨矿物质密度调整为观察骨折。关于糖尿病药物，如果没有一个彻底的调整性改变，我们5年后将会再次面临目前的处境：我们又会发现一个新的神奇的药物，能够治疗某种严重的疾病，但是可能弊大于利。

　　药物是否批准上市或是撤市取决于随机对照的试验证据。在FDA的罗格列酮听证会上，数个荟萃分析表明使用该药的患者其心肌缺血事件的风险显著增大。但是，RECORD研究的中期分析则没有得出类似的结论，该试验是专门设计用来评估罗格列酮使用患者心血管风险的。

　　此外，在两项大型的观察研究中，一项由国防部医疗管理处实施，另一项由WellPoint实施，也没有发现在任一种噻唑烷二酮类有增加心血管风险的依据。这些涉及罗格列酮安全性的矛盾的证据也提出了绝对和相对风险的新问题，同时也更加突出了观察性研究的缺陷，主要是在评估常见事件及明确特定药物引起哪种事件轻度增加的环节方面。

　　该事件引发了会议上一个有趣的现象。最近，为了明确新批准药物的安全性，一直有呼声要求FDA投资并监测新药的上市后4期研究。此次会议上公布结果的两项关于罗格列酮的观察性研究分别由制造商GSK和FDA实施。

　　由于此类研究中不可避免的混杂因素导致的他们结果的不确定性，证明这种方法既不能解决最重要的药物安全问题，最终也无助于改善一个长期资金短缺的机构的现状。毫无疑问，将临床结局作为主要观察结局进行真正的新药安全和疗效评估研究将是耗资巨大的，但是长期来讲，这些努力是省时、省力、省钱的。

　　罗格列酮事件给科学家们、医生们和政策调节者们都上了一课。我们只能希望，在顾问建议委员会上达成的协议能够引导去改善公开的听证过程，更好地为所有利益群体服务。