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　　疼痛是绝大多数疾病的共同症状，它不仅给千百万的患者带来了巨大的痛苦，而且对医生、科学家和整个社会都是一个严峻的挑战。从古至今，人们一直在不断地探讨疼痛的机制和治疗疼痛的方法，以期彻底解决患者的痛苦，但均收效甚微，主要原因就是对其机理知之甚少。近年来，随着相关学科的不断发展，人们对疼痛的研究不断深入，目前已经进入了细胞水平和分子水平，虽然距离彻底根治疼痛的要求还很遥远，但已经开始渐露曙光。

　　一、伤害性感受器

　　由于疼痛具有十分明显的主观意识成分，而每个人的意识又不可能完全相同，这就给研究疼痛的生理学机制造成了极大的困难，所以 Sherrington提出了伤害性刺激（nociceptive stimulus）和伤害性感受器（nociceptor）的概念。这个概念逐步被许多专家和学者接受，使用得也越来越频繁，其外延也扩大到伤害性神经元、伤害性信息以及伤害性感觉机制等。

　　判定一个神经元是否为伤害性神经元必须满足以下几个条件：是否对伤害性刺激和非伤害性刺激均有反应，是否对刺激强弱有识别编码能力，是否随着伤害性刺激强度的变化而改变其放电频率；而判定伤害性神经元是否为与痛传递相关的痛觉神经元，则必须满足以下几个条件：该神经元是否存在于痛觉传递有关的神经解剖通路中；其兴奋性是否与痛觉强度的增减平行；刺激与其相同性质的神经元群是否可以引起痛或与痛相关的行为。

　　伤害感受器通常是指接受躯体和内脏伤害性刺激的第一级神经元。它们大多数是分布于无毛或有毛皮肤、肌肉、关节和内脏器官的游离神经末梢，少部分带有附属结构。目前已经确定的伤害性感受器主要有以下3类：

　　1、与C纤维有关的机械-热伤害感受器，这种感受器对高强度的机械、物理（冷）或化学刺激也起反应，又称为多觉型伤害感受器（polymodal nociceptor），传导速度为小于2m/s。

　　2、与A纤维有关的机械－热伤害感受器，此种感受器又分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的阈值高，传导速度为30m/s；Ⅱ型的适应性快，传导速度为15m/s。

　　3、非机械伤害性感受器，大多数位于关节部位，正常时对机械性刺激不敏感，有炎症时对机械性刺激发生反应。

　　最近，一些学者还发现了一种在正常情况下是处于“睡眠”状态的C纤维，但在病理情况下对伤害性刺激起反应，从而推测它可能参与介导病理性痛信息。

　　伤害性感受器一般是由伤害性脊神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元发出，这种伤害性DRG神经元的动作电位具有鲜明的特征：即在动作电位的下降支有一“驼峰”，这是Ca ²⁺缓慢内流所致，这也是判断一个神经元是否为伤害性神经元的重要依据。

　　二、伤害性感觉的外周和中枢传导通路

　　伤害性感觉的外周传入纤维有两类：Aδ纤维和C纤维，Aδ纤维传导快痛，C纤维传导慢痛。Aδ纤维主要与机械性痛有关，C纤维主要与热痛有关，并且与痛觉过敏有关。近年来发现，Aβ纤维也参与痛觉的传入，但是其传导速度及潜伏期并无明显改变。初级传入纤维受到刺激时不单向中枢传递信息，还可以发生逆轴运动，同时也参与内脏器官的炎症反应，如哮喘、过敏性鼻炎等。研究表明，交感神经不但有痛觉传入纤维，而且对痛过敏的形成具有明显的影响，切除或药物阻断交感神经，可减少或消除过敏的发生；正常大鼠单纯切除交感神经节后纤维，又可引发机械性痛过敏，但对热痛过敏影响不大。

　　从形态学上看，DRG神经元分为两大类：大而亮的细胞和小而暗的细胞，后者的轴突为无髓或薄髓，可能与伤害性感觉有关。免疫组化方法可发现DRG中含有很多种神经肽，相当一部分神经元共存于同一神经元中。除此之外，还含有一些酶类、非肽类和非酶类标志物以及一些受体物质。通过对DRG神经元的各种研究，如采用放射自显影配体结合定位法、免疫细胞化学和原位分子杂交组织化学等技术，可以逐步阐明神经系统内受体及其亚单位的分布状况。这是搞清脊髓中各种神经递质与受体的分布、来源等情况，揭示脊髓痛觉信息传递和胞内信号转导的重要一环。

　　在贝尔-马让定律（Bell-Magendie Law）被发现之后，人们逐渐认识到了脊神经后根、脊髓后角在伤害性信息传递中的重要作用。Rexed应用Nissl染色将猫的脊髓横断面灰质从背到腹依次分为十层，使人们可以逐层地研究脊髓后角。脊髓后角最显著的一个形态学特点使含有种类丰富和数量众多的神经活性物质和受体，这些物质和受体主要密集地分布于后角浅层（Ⅰ～Ⅱ板层），而其他层分布较少，这说明了初级传入神经元的中枢突在此汇聚，实现伤害性信息的传入和整合等功能。

　　伤害性信号的上行传导通路主要有以下几条：脊髓丘脑束、脊髓网状束、脊髓中脑束、脊髓臂旁杏仁体传导束、脊髓臂旁下丘脑束、脊髓下丘脑束、脊颈丘脑束、突触后背索丘脑投射通路。这些传导束大多数起自脊髓后角，传导伤害性信息。大部分上行纤维终止于脑干网状结构。丘脑内有三组核群与痛觉有关：丘脑腹侧基底复合体、后核群和内侧核群。大脑皮质的第Ⅱ体感区与痛觉有很大关系，并且可引起情绪反应等。

　　神经系统的下行抑制系统（长反馈），主要有缝际脊髓系统（递质为5-HT）和背侧网脊系统（递质可能α－肾上腺素能的），在脊髓后角第Ⅱ层尚有GABA抑制系统（短反馈），这些系统通过突触前或突触后抑制对痛觉传入进行调制。在脊髓后角，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ～Ⅵ板层与疼痛关系密切，Ⅰ、Ⅱ板层对Aδ和C纤维的刺激起反应，Ⅳ～Ⅵ板层与中枢敏感性增高有关，内含低阈值机械感受性 （low-threshold mecha-noreceptive，LTM）神经元、广动力范围神经元（wide-dynamic range neuron，WDR）、特异伤害性神经元（nociceptive specific neuron，NS）。这三种神经元在功能上有一定的重叠性，但又不完全相同，近来研究发现这几种神经元可能与继发性痛过敏、牵涉痛等现象有关，并且有大量研究证明这些现象还可能与NMDA受体的兴奋有关。

　　脑干中缝大核群内的神经元分泌5-HT，巨细胞核可能与内源性阿片镇痛关系密切；边缘系统的海马能抑制内侧核群的细胞放电并提高痛阈。但总的来说，由于丘脑以上部位结构复杂，许多部位都与疼痛有关，并且常常伴有情感、情绪等高级神经活动，研究难度较大，这些结构参与疼痛传导及调制的方式和机制尚不清楚。

　　三、疼痛与神经递质

　　（一）经典神经递质

　　1、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）  是最古老的神经递质，随着一系列新的致痛物质的出现，其“重要性”正逐渐减小，Ach只在浓度（10-3～10-4g/ml）远远高于正常组织浓度时，才可以引起明显的疼痛。

　　2、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE） 中枢NE神经元主要集中于延脑和脑桥，其投射纤维上可达全脑，下可与脊髓胶质细胞发生联系，支配范围很广。脑内NE神经元功能不在于传达特异性的信息，而是创造一种有利于中枢内某些神经活动的背景。其上行投射能拮抗吗啡的镇痛作用，而下行通路则有镇痛作用。

　　3、多巴胺（dopamine，DA） 主要存在于纹状体内，以尾核、壳核的含量最高。中枢DA递质主要包括黑质－纹状体、结节－漏斗和中脑边缘系统三个部分。它可以使脑电出现低幅度快波，表现为兴奋。在促进兴奋的同时，有拮抗镇痛作用。并且与吗啡有协同作用。

　　4、5-羟色胺（serotonin，5-HT）  由色氨酸经色氨酸羟化酶和5-羟色氨酸脱羧酶作用生成的，又称血清紧张素，脑内由中缝大核群产生的，在中枢起镇痛作用，下行抑制系统的重要递质；可直接到达脊髓后角，抑制伤害性信息的传入，是内源性镇痛系统的重要组成部分，5-HT起效慢但作用长久，在外周致痛，且外周5-HT难于通过血-脑脊液屏障。在吗啡镇痛中有重要作用，可提高痛阈和加强吗啡镇痛作用，是针刺镇痛的主要递质。

　　（二）氨基酸类

　　包括兴奋性和抑制性氨基酸两类，兴奋性氨基酸主要包括谷氨酸和天门冬氨酸，对疼痛起易化作用，并与痛觉过敏有关；抑制性氨基酸包括甘氨酸和γ-氨基丁酸，对疼痛进行调制。

　　1、谷氨酸（glutamate）  在中枢神经内含量最高的一种氨基酸，大脑皮质、尾核、小脑和海马中含量最多，脊髓中较低，但又特异分布，脊神经后根含量高于前根，在外周神经纤维中含量也很高，作用快而短，可被SP和CGRP增强，而辣椒素则阻断其作用，可能是初级传入神经元兴奋性递质，并可能与SP在同一类神经元细胞内，同时释放。

　　2、天门冬氨酸（aspartate）  其分布遍及中枢神经系统，以脊髓灰质内含量最高，兴奋NMDA受体，增加中枢敏感性，与继发性痛过敏关系密切，可能是多突触反射的中间神经元兴奋性递质。药物阻断NMDA受体能阻止炎症或损伤所诱发的痛过敏发生，并可以减少已经形成痛过敏的神经元放电。

　　3、甘氨酸（glycine） 似乎存在于体内所有的组织内，但目前认为脊髓和脑干的甘氨酸具有神经递质功能，脊髓灰质前角含量最高，而后根和前根中含量极小，可能是脊髓中间神经元的抑制性递质，属突触后抑制，对脑神经元无作用，在脊髓中与GABA共存。

　　4、γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid，GABA）  是中枢神经元主要的抑制性氨基酸，脑内含量极高，微电泳注射到中枢各部位均可产生明显的抑制效应，在脊髓后角浅层存在富含GABA的中间神经元，它们以突触前或突触后的形式抑制疼痛信息的传入，当其功能降低时，反可增强针刺镇痛效应。一般认为，GABA神经元的功能状态与初级传入粗纤维有密切关系，但最近有人发现，炎症引起GABA神经元数量增多，神经切断或辣椒素处理后其数量又可下降，提示辣椒素敏感性C纤维活动增强也可使GABA上调。
　　
　　（三）肽类神经递质

　　1、阿片肽（opioid）  是最重要的内源性痛觉调节递质。自1975年在脑内发现第一个内阿片肽－脑啡肽（ENK）以来，目前已发现了十几种内源性阿片肽，其中β-内啡肽镇痛作用最强，是吗啡的18～33倍，而甲硫脑啡肽作用极弱。中枢神经系统中阿片受体的分布与脑内电刺激引起的镇痛的有效区相一致，与痛与镇痛的通路也一致。其镇痛效应可能与兴奋κ受体有关，但对其镇痛部位及传导途径并不完全了解。

　　2、P物质（substance P，SP） SP是第1个被发现的神经肽，属速激肽（TK）族，含11个氨基酸，分子量为1348。广泛分布于中枢神经系统、周围神经系统和某些组织中；在中枢，脊髓后角黑质、下丘脑、海马、嗅球等部位都富含SP。在外周，主要存在于C纤维终末和小型DRG细胞内，参与疼痛和通过敏的产生，是初级传入神经的递质。在脑室内有明显的镇痛作用，鞘内注射SP增加疼痛行为反应，有人认为它也是针刺镇痛时初级传入的主要神经递质，消除其传递信息作用可明显减弱镇痛效应；其从末梢释放后可成为周围性致痛物质，且弥散较远，并参加局部血液调节和神经性炎症的形成，在外周作用于肥大细胞，可能引起瘙痒。目前人们正在深入研究SP和SP受体之间的关系，已知SP受体于SP的分布不完全相符，也许用SP受体更能标志出神经元的属性，从而更加细致地探讨SP的调节疼痛功能。

　　自从SP及其受体被发现后，在中枢神经系统内发现了一种神经递质的“无线或突触传递”也有人称为“容积传递”的传导方式，这种传递方式对传统神经递质经典的“有线或突触传递”是一个巨大的补充，它解释了为什么有些现象功能上存在，但却无法在形态学上寻到证据。