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简历：
钱其军，40岁，研究员，博士，第二军医大学东方肝胆外科医院病毒和基因治疗实验室主任。

1987年7月毕业于第一军医大学，获医学学士学位，1990年9月考入中国协和医科大学，1993年6月获医学硕士学位，由于硕士论文已达博士水平，中国协和医科大学研究生院决定延长攻读一年获博士学位，94年毕业后进入第二军医大学博士后流动站，获国家自然科学基金、国家及上海市博士后基金资助，均已完成。1996年6月进入中科院生化所博士后流动站。1998年7月至香港大学临床肿瘤系从事肿瘤特异性增殖病毒的研究，其间主持上海市现代生物与新药产业发展重点基金、上海市科技启明星计划及参加国家自然基金重点项目。2001年主持国家自然科学基金重大国际合作项目---肿瘤的基因病毒治疗以及国家高技术研究发展计划---高效表达血管生成抑制因子的基因-病毒系统的研制。2004主持国家高技术研究发展计划（863计划）——高效表达新生血管抑制因子的基因-病毒系统的研究。

对基因治疗进行了多年的研究，成功地研制了三类针对肿瘤细胞特异性增殖的基因-病毒系统的技术平台，以第一发明人申请国家发明专利8项，7项有关基因-病毒系统载体系统，该7项均已申请国际发明PCT（其中四项已通过国际检索，表明该专利具新颖性、创造性及工业实用性，其余3项正在审查中），近期发表论著80余篇，参与编写著作2部：《自体骨髓移植在实体瘤中的应用自体造血干细胞移植》和《肝细胞基因治疗、分子外科及基因治疗》。

招收硕博士：硕士导师，先后带教30余名学生

讲座实录：

基因治疗这门科学经历了一个起伏不定的历史。开始人们把它视为一项革命性的新技术，似乎只要我们能了解疾病发病的遗传学或分子生物学的基础，就有希望治愈几乎所有的疾病，因此基因治疗一直是人类的美丽梦想，人们相信有朝一日我们可以随心所欲地改变我们自已。

1990年美国Anderson第一个用ADA基因治疗严重免疫综合缺乏症（SCID-ADA）并取得一定疗效，与此同时，在我国复旦大学遗传所薛京伦教授治疗血友病乙也取得一定疗效。随后，在全世界掀起了基因治疗的高潮。但接着是一个又一个临床试验令人沮丧的结果，如逆转录病毒携带tk基因治疗脑胶质瘤（glioma）经过Ⅲ期临床试验终以失败告终，人们的热情很快平息下来。主要的障碍在于载体，由于早期的重组病毒载体不能持续存在于宿主细胞中，转基因的表达也非常短。

到1999年的一项临床安全试验中，一名18岁的黑人男孩患者发生了针对腺病毒载体的严重副反应而死亡，这使人们认识到不了解载体与人体免疫系统相互作用的生物学特点，很可能会导致致命的后果。

我国在2000年举办一次香山基因治疗会议，会后大家信心十足，认为基因治疗仍是医学领域一个重要方向，一定会有重大成就，果然不错，在2000年，3名患有致命的免疫缺陷疾病的儿童被成功治愈，这是基因治疗历史上首次成功的范例，证明了基因治疗对遗传病治疗是有效的。但随后接受治疗的11名患者中有2名出现了类白血病。这个沉重的打击给在近几年已取得了实质进展的基因治疗蒙上了很大的阴影。

随后的评价中认为基因治疗对于这种严重威胁人们生命的疾病中，利大于弊，因此各国又相继开放基因治疗临床试验。基因治疗目前仍处于相当艰难的历程，基因治疗研究整体而言研究载体比基因更为重要。

1. 关于逆转录病毒携带tk基因治疗脑胶质瘤（glioma）经过Ⅲ期临床试验终以失败告终，其原因是多方面的，但主要是载体方面原因。

逆转录病毒载体人们首先应用的载体系统。它对病毒载体整个设计技术和概念形成起了相当重要作用。逆转录病毒的应用还带动了临床应用规模的商业载体的生产、储藏、销售。各种各样具有高效率转染功能的包装细胞系、载体被广泛应用。它们具有一些特点，如：组织特异性启动子、可诱导启动子、内源性核糖体进入位点、改变靶细胞特异性的包装蛋白。
逆转录病毒的主要局限是只能感染分裂期细胞，而不能感染非分裂期细胞，早期这一特征被作为对肿瘤细胞治疗的优点，如在胶质瘤的治疗作用。当时人们认为在颅内正常的神经细胞均处于非分裂期，只有胶质瘤细胞处于分裂期，从而逆转录病毒特异性转染胶质瘤细胞。然而对逆转录病毒携带HSV-TK基因治疗胶质瘤细胞的Ⅲ期临床报告表明：逆转录病毒携带HSV-TK基因的治疗疗效并不明确。可能原因是尽管胶质瘤中很多细胞处于分裂期，但也有相当部分胶质瘤细胞处于非分裂期。

HSV-TK基因本身在动物体内并没有毒性, 而人体大脑中出现明显毒性反应，相反，HSV-TK在小鼠身上被证实有明显旁观者效果而人体中并没有得到验证。这也证实了一个观念，人体毕竟不是大老鼠，在小鼠身上安全有效而在人体中不一定能得到证实。

最后，在这项临床研究中，由于逆转录病毒载体系统在体内转染非常低，因此研究者启用PA317(一种小鼠成纤维细胞株)作为包装细胞株直接注射肿瘤局部来达到提高转染率的目的，小鼠成纤维细胞株在人体成活时间并不长，因此其转染率仍有限。

我个人认为只少对肿瘤的基因治疗而言，载体靶向及高效转染是关键中的关键。

2.有关动物病毒建立的基因治疗模型与实际应用有多远的距离的问题。我并不是十分熟知该领域，我觉得该方面的知识863病毒载体基地的吴小兵博士比我了解要全面得多，最近我看了她一份非常漂亮幻灯片。用动物病毒作为载体做基因治疗最大的优点是人体对它几乎没有先天免疫力，因此不存在着抗体阻断作用，而且很多动物病毒对人体只有感染力而没增殖能力，因此在这方面一直也是某些研究者追求目标，如比较常见H1病毒、新城疫鸡瘟病毒、金丝鸟痘病毒。但问题关键在于我们研究基因治疗载体系统的原则在于安全因素是第一位的。在非人类物种中自然存在的病毒尽管它可能对人体无致病性，似乎是理想的病毒，然而由于人类对这些病毒缺乏天然免疫，就存在整个人群暴露于这类病毒的风险。

基因治疗风风雨雨、成功与失败，每一个事件都深深在很多人的记忆中，为什么会这样。因为人们对基因治疗寄予的希望太大了，希望能够彻底治愈多种致命性疾病。而事实基因治疗还有很多基础问题需要解决，如载体的体内转染率、靶向性，载体与人体免疫反应，过量表达的冶疗蛋白的免疫反应，基因表达的调节，载体的染色体整合问题等等，这些基础问题的解决才能使基因治疗临床研究取得重要进展。在不同疾病对载体的要求是不同，我们不能想象某种载体可适合所有疾病的基因治疗。

目前基因治疗己有900多个临床方案，其中60%左右是针对肿瘤的。这并不意味着目前的基因治疗对肿瘤特别有效，而是因为恶性肿瘤目前还没有很好的治疗办法。我个人观点:就目前而言，对于极大多数晚期肿瘤病人的治疗，最好的治疗方法是没有什么副作用但确能延长其生存期，其次的方法是有一定副作用但能延长其生存期，再次的方法副作用较低，虽不能延长其生存期，但能明显提高其生存质量。如Genentech公司的抗体Avastin(针对VEGF的抗体)能使晚期结肠癌病人生存期延长5个月，而该抗体副作用较低，该结果导致Genentech公司股票上升200多亿美金，FDA认为该抗体几乎对所有的晚期结肠癌病人都有益，批准为一线用药。因此我认为对肿瘤治疗不要有太高的期望，在短时间内肿瘤是不可能被攻克的，基因治疗如此，其它治疗方法亦是如此。

下面我个人来谈一谈对“今又生”的看法，“今又生”是一种携带P53的E1区缺陷的5型腺病毒(Ad-P53)，这是目前国际最常用治疗肿瘤的基因治疗的两种方法之一(Ad-P53和ONYX-015)。,你只要到一个genetherapy clinical trials worldwide的网址：http://217.215.32.12/trials/FMPro?-db=Trials.FP5&-lay=AllFields&-format=search.html&-view 去查一下，可以看到50个临床方案，其中III期为3个，II/III期为5个。只少从这数据上来看Ad-P53治疗肿瘤被很多国家看好。至于为什么在我国第一个上市，其安全性是否有把握, 疗效是否非常好，是否还需要改进，这个问题的回答在不同专家之间有不同观点，它需要时间与结果来说话，但有一点Ad-P53的副作用肯定是比较低的。我真心希望在临床治疗应用过“今又生”的DXY战友对其疗效做出客观评价，不要人云亦云，更不要过分抬高或贬低“今又生”。

关于“抗肿瘤药物的耐药机理及逆转途径的研究”

我在1990年在医科院血研所读硕士期间开始接触抗肿瘤药物的耐药机制的研究，当时多药耐药基因MDR-1发现不久，全世界对耐药研究都热衷，郝所长及杨纯正教授(后来都成为我博士生导师)刚刚中标一个关于肿瘤耐药的全国性八五攻关项目。而我与韩俊岭在我们的硕士导师严文伟教授(她是一位非常好老师，对我一生科研能力及人生的影响都非常之大)指导下开展白血病的耐药工作。当时在血研究普遍认为高三尖杉酯碱与柔红霉素不存在交叉耐药，因此血研所对急性非淋巴细胞白血病的治疗来用HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)与DA(柔红霉素+阿糖胞苷)交替应用，这样可以减少耐药的出现。为此我与韩俊岭一起建立二株高三尖杉酯碱的耐药，发现高三尖杉酯碱的耐药与柔红霉素一样主要田MDR引起。

但随对耐药研究的不断深入，发现肿瘤耐药机制异常复杂，如MDR、MRP、GST、DNA修复、癌基因的过表达或抑癌基因不表达等等，另外肿瘤的先天耐药与后天耐药的关系，肿瘤的异质性可能出现某一个肿瘤耐药异常高，这一连串的问题使人无法理清自己思维，恰好我亦离开血研所，到二军大开始基因治疗研究。

血研所踏实的科研作风、浓厚的学术气氛、良好的人际关系，在我一生得益甚多，我自己从血研所开始真正的科研之路。

首先谈一下病毒载体与非病毒载体，病毒载体是一种以数千年天然选择及演变而成的病毒作为模板进行改造载体系统。而非病毒载体是近几年才出现的人工设计载体，除非近几年有重大的创新，否则非病毒载体系统要巧夺天功，在其稳定、转染率及基因表达量要超过病毒载体的可能性很低。因此在未来5-10年内，病毒载体在基因治疗仍占有主导地位。

随着人们对腺病毒、腺相关病毒以及慢病毒载体系统的不断了解，以及中国SFDA及中检所的大力推进，其产业化的生产、纯化及质量控制逐渐被人们所熟知，尽管人们仍需要不断提高自已病毒的产量及活性，但毕竟病毒载体的生产工艺比抗体生产工艺要简单得多，将不再成为产业化的主要障碍。

限制这个产业发展的最大障碍是疗效，目前基因治疗最有效应当是单基因疾病，如法国科学家用逆转录病毒载体治疗SCID病人的成功，血友病B、血友病A都是良好的治疗靶疾病，可这种病人都比较少，而公司追求的是利润最大化，因此，急需要政府投入。我个人认为我国在这方面己有良好的基础，政府如能多投入一些基金，很容易获得成功，而我国不太愿意在基因治疗中投入，更愿意投入到劳民伤财的大规模的基因测序方面。

其次，基因治疗有明显疗效的心血管疾病中的心肌慢性缺血或下肢缺血，应用VEGF或FGF基因治疗，我相信近期内必有产品上市销售。

再次，肿瘤的基因治疗，目前Ad-P53在中国上市，我相信在美国近期内也可能上市。

还有一些慢性疾病的治疗，如关节炎。

关于基因治疗专利问题是一个很复杂的问题，很多载体、各种启动子及基因的专利都掌握在不同公司之中，我们研究基因治疗很难研究出一个完全不触及别人专利的东西，只能是追求最大疗效的基础，尽量拥有自己的专利。

我相信一点，疗效决定一切，即所谓的一俊盖万丑。


编辑：西门吹血