dxy

编者按：《中华医学杂志》2002年第3期发表了天津医科大学总医院邱明才教授的《甲状腺功能亢进症治疗的反思》一文（以下称《反思》），文中指出，自身免疫性甲状腺疾病导致的甲状腺功能亢进症属风湿免疫病范畴，糖皮质激素理应成为治疗本病的首选药物，建议在使用糖皮质激素2～4周后再使用抗甲状腺药物治疗。《反思》一文发表后，在我国内分泌学界引起了广泛的关注和反响。为倡导学术争鸣，营造民主的学术氛围，展示不同的学术观点，通过讨论或争鸣取得共识之目的。中华医学会北京分会内分泌专业委员会于2002年11月2日在北京举行了“甲状腺功能亢进症治疗”讨论会。北京和天津的40多位内分泌学和风湿免疫病学的专家出席会议；邱明才教授也应邀出席会议，并作中心发言。与会专家就甲状腺功能亢进症的治疗和糖皮质激素在该病治疗中的地位等进行了热烈的讨论。中华医学会北京分会内分泌专业委员会对学术的严谨精神和邱明才教授勇于开展学术争鸣的大家风范值得学术界称道。现将讨论会发言纪要发表，以飨读者。欢迎各位学者继续撰文讨论，发表自己的学术观点。

邱明才教授（天津医科大学总医院）：在临床实践中，我们成功地抢救了一例Graves病患者。该患者在使用抗甲状腺药物（他巴唑）1个月后出现严重的粒细胞缺乏、化脓性扁桃腺炎、脓毒血症、严重肝损害、黄疸，患者处于昏迷状态。经过综合治疗，其中包括使用较大剂量的糖皮质激素治疗，患者痊愈出院。在临床工作中，部分甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者可合并干燥综合征、血管炎和肾小管酸中毒等，部分伴有肾小管损害的患者常有低血钾倾向（<3.7 mmol/L），还有部分甲亢患者伴有肝功能异常而肝炎血清学检查阴性，经激素治疗后肝功能恢复正常，可能为自身免疫性肝病所致。我个人认为：（1）甲亢最常见的病因是Graves病，而甲状腺腺瘤、卵巢肿瘤和垂体TSH肿瘤等引起的甲亢占临床患者的比例很小。（2） 许多甲亢患者常可同时伴有其他风湿或自身免疫性疾病。（3）目前对甲亢的治疗只侧重于对甲状腺高功能的治疗而忽视了本病对其他器官损害的治疗。（4） Graves病甲状腺功能亢进症应归属于风湿免疫性疾病范畴，理应用免疫抑制剂治疗，因糖皮质激素有效、安全和经济而被首选；对大多数甲亢患者在应用抗甲状腺药物之前，短暂使用糖皮质激素2～4周，可能会有效地减少使用抗甲状腺药物后出现的不良副作用，如白细胞减少、肝损害和皮肤瘙痒等，也可根据病情采取个体化的治疗方案。

戴为信教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病已为公认的事实，而风湿性疾病则为全身性疾病，故不能将Graves病归属于风湿免疫性疾病的范畴。当Graves病伴有突眼和粘液性水肿时，可使用糖皮质激素治疗。一般认为10％～20％的门诊就诊甲亢症患者0存在肝功能异常（丙氨酸转氨酶和胆红素中至少一项异常，丙氨酸转氨酶通常< 100 IU/L），且没有自觉症状。此为甲状腺激素的毒性作用所致，随着抗甲状腺药物的治疗和甲状腺功能的恢复，异常的肝功能亦逐渐恢复正常。邱明才教授认为肝损害为自身免疫性肝炎所致有何证据？
关于甲亢伴有的低钾血症，多为周期性麻痹，是甲亢状态时K+消耗或利用增多或向细胞内转移的，但这部分患者占多大比例？有文献报道，甲亢可与多种自身免疫性疾病并存，但均认为比例很少结果；另外，低钾血症也可以是与甲亢合并存在的肾小管酸中毒的表现少。如果仅根据这一现象即断定甲亢为风湿免疫性疾病中的一种，难免失之偏颇。

吕肖锋教授（北京军区总医院内分泌科）：既然认为甲亢为风湿免疫性疾病，较重的患者应该使用糖皮质激素治疗，病情较轻的患者是否也需要使用？

邱明才教授：甲亢伴发肝损害为自身免疫性肝炎的最好证据当然是肝活检的组织标本。因为获取困难，故至今尚无这方面的资料。然而，临床的治疗结果表明，部分患者肝功能异常而肝炎血清学检查阴性，用抗甲状腺药物治疗后出现的黄疸肯定与药物有关，也与其自身的疾病有关。停用抗甲状腺药物而使用糖皮质激素可以使黄疸消退，肝功能恢复正常，这些是最好的证据。另一方面，所有Graves病甲亢患者均可使用糖皮质激素治疗，但剂量和用药时间可因人而异。部分甲亢患者伴低血钾瘫痪，其原因可能是肌肉病变的结果，因为这部分患者常为男性并伴肌肉酸痛，且多于清晨发作，给予糖皮质激素治疗后血钾恢复正常。众所周知，糖皮质激素具有保钠排钾的作用，同时补钾有助于减小因用药所致的低血钾风险，肌肉活检显示，肌细胞周围有大量免疫荧光存在（正常情况下为阴性）。

曾正陪教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：甲亢患者出现低钾血症时，应分析其原因：是由于肾脏丢失K+、消化道丢失K+、还是K+由细胞外向细胞内转移？

马学毅教授（解放军第三0四医院内分泌科）：从临床角度出发，风湿性疾病的诊断一方面有赖于病情，同时还需要有自身抗体和血清免疫学指标的证据。我们曾有一例患者，起始症状为呕吐等消化道症状，检查发现T3和T4增高、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨转氨酶（AST）均 >400 IU/L、粒细胞减少（既往有10年病史）。临床诊断：（1） 甲亢；（2） 肝炎？进一步检查未发现肝炎血清学指标异常，故诊断肝炎的证据不足。131Ⅰ治疗后随着T3和T4的恢复，ALT、AST和粒细胞均逐渐恢复正常。由于没有血清免疫学指标的证据，因而认为甲亢是导致此例肝功能损害的原因，而并非自身免疫性肝炎。

白耀教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：一般认为，Graves 病是一种器官特异性疾病，常伴有甲状腺之外的病变如自身免疫性肝炎，而桥本病时甲状腺之外的表现常不明显。甲状腺之外的病变有利于对甲状腺疾病病因的认识，反之则需要进行自身抗体的检查以协助诊断，但抗体水平与病情常常不呈正比。目前Graves病的病因不清，治疗结果也不理想。治疗方法通常有药物、手术、131Ⅰ和甲状腺血管栓塞疗法等。由于每一种治疗方法均有其局限性，而促使人们去寻找新的治疗手段。

糖皮质激素在甲亢治疗中的应用，早在1924年就有报道。此后50、60和70年代均有报道，只是近年来这方面的研究较少。曾有研究显示，地塞米松2 mg可以明显降低血清T3的水平，但4～5 d后恢复至治疗前水平。其机制为糖皮质激素导致水钠潴留、血容量增加、T3被稀释及抑制甲状腺刺激性抗体（TRAb）的产生。故地塞米松治疗的指征应为：（1） 病情危重、进展快，需要尽快控制病情；（2） 伴有严重心衰；（3） 短期使用（地塞米松 2 mg 每日3次或强的松 每日 40～60 ，1～2周。但即使短期使用也有较多不良反应如消化道反应、中重度的行为障碍（如发生应立即停药）和低钾性碱中毒等。在以下几种情况时，如甲亢相关性眼病（病程半年之内）、甲亢危象、严重的甲亢性肝损害和重症肌无力等，糖皮质激素治疗可具有良好的疗效。

关于糖皮质激素能否作为甲亢治疗的首选药物并加以推广，对此应慎重考虑。为此建议：（1） 应制定严格的适应证和禁忌证；（2） 进行大样本、长期、随机对照研究；（3） 明确疗效指标如甲状腺功能、TRAb、肝肾功能、血常规和免疫学指标等；（4） 安全性指标应包括类库欣表现、糖代谢异常、感染、骨质疏松和股骨头坏死的发生率；（5）参加研究的受试者应知情同意；（6） 应对所有结果进行科学分析。总之，糖皮质激素用于甲亢的治疗不是新观点，早在上世纪20年代就已提出。这种治疗方法可以作为一种反思、学术争鸣，但糖皮质激素不能作为甲亢治疗的首选药物加以推广。另外，请问在抗甲状腺药物使用之前先应用糖皮质激素治疗2～4周有何根据？

邱明才教授：先用糖皮质激素可以使疾病得到全面的缓解。根据本人10余年的应用经验，抗甲状腺药物在甲亢治疗中容易出现不良反应，如白细胞减少和/或肝功能受损。先用糖皮质激素治疗一段时间可以有效地预防抗甲状腺药物所致的上述不良反应。随着病情的好转，应将糖皮质激素逐渐减量。我们在临床实践中极少发现应用糖皮质激素而发生不良反应的病例。应该强调的是，糖皮质激素并不是适用于所有的甲亢。与自身免疫性疾病相关的甲亢症是应用糖皮质激素的适应范围。关于选择哪种糖皮质激素好一些，我本人倾向泼尼松为首选，不赞成使用地塞米松，因为后者为长效药物，易造成股骨头坏死。

李光伟教授（卫生部北京中日友好医院内分泌科）：循证医学的含义包括个例研究和大样本研究两方面。从个例经验可提出新观点，大样本研究结果可成为指导性原则，但即使是大样本研究结果也不能生搬硬套。邱明才教授报告的病例治疗很成功，但均为危重患者，在这种情况下使用糖皮质激素与传统的甲亢症治疗理念并不冲突。据文献报道，糖皮质激素可用于以下情况：（1） 甲亢危象和重症甲亢；（2） 甲亢合并严重肝病、恶性突眼或低血糖症（胰岛素自身免疫性综合征）；（3） 粒细胞缺乏；（4） 抗甲状腺药物导致的肾衰、血管炎等。

糖皮质激素的治疗作用在某些特殊情况下是利大于弊，在某些特殊情况下是弊大于利，但即使是在利大于弊的情况下也要注意其不良反应，如糖代谢异常、消化道溃疡和股骨头坏死等，因此将其长期作为一线药物更值得推敲。糖皮质激素用于甲亢的治疗可基于以下原因：（1） 甲亢为一种自身免疫性疾病时，糖皮质激素的应用是针对病因治疗，但自身免疫性甲亢是否都应该用糖皮质激素治疗，国外也未见类似报道；（2）甲亢时皮质醇的代谢增加，导致肾上腺皮质功能降低，尤其是重症患者皮质醇储备功能明显低于正常。ACTH刺激试验表明，甲亢患者在治疗前的肾上腺皮质功能水平相当于治疗后的67％，而治疗后可以增加50％以上。即便如此，我们仍然要清醒地认识到部分患者常易受到糖皮质激素的伤害：例如约33％的甲亢患者ICA（+），部分患者有精神症状如燥狂症，肾上腺皮质激素治疗显然会加重糖代谢紊乱和精神症状。在美国，治疗Graves 病的现状是69％的病例采用131Ⅰ，30％的病例采用抗甲状腺药物，上述情况是否能给我们的甲亢治疗带来一些新的启示。

吴东海教授的书面发言（卫生部北京中日友好医院风湿免疫科）：有四点意见：（1） 糖皮质激素能否用于甲亢的治疗，关键是权衡利弊；（2） 既然有益于重症甲亢的治疗，则轻症甲亢就可以用；（3）糖皮质激素的不良反应能否被患者接受；（4）应进行一项临床试验研究来探讨其有效性和安全性。