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第三节 亲和力（affinity）与效能（efficacy）的关系

    任何药物都有两大特性：亲和力和效能。效能以前被称为是药物通过受体产生生理反应的特性。因此，所有药物都会有亲和力（药物与受体产生联系的特性），但是只有部分药物具有效能（通过与受体结合而产生生理反应）。亲和力和效能的区别可以通过化学修饰的方法来改变其中的一种特性而不影响另一种特性。一个典型的例子就是组胺H2受体拮抗剂的研究，一系列化合物显示出相同的亲和力但是不同的效能，起点是组织胺（既有亲和力又有效能，因此是激动剂），终点是西米替丁（亲和力增强而效能消失，因此是拮抗剂）。也有亲和力改变而效能不变以及小能改变而亲和力不变的例子。因此，从这样看来，亲和力和效能是完全不同的两个药物特性，很明显是没有任何关系的。

    但是，事实上是这样的吗？ 

    根据热能动力学理论，这个结论看起来是很矛盾的。控制亲和力的分子力（也就是配体结合到不同受体构象上之后所引起的自由能的改变，详细参见效能部分）与控制配体对受体构象产生作用（效能）的分子力是完全相同的（一对作用力与反作用力）。因此，从理论上来说，效能与亲和力应该是有关系的。

    大量实验数据（主要是核磁共振对受体蛋白的构象研究）表明，受体蛋白实际上是许许多多微构象的集合，其中某些构象是与药理学作用相关的，介导受体的行为（比如与G蛋白的结合，内吞，二聚体化等），而另一些可能是所谓失活态受体。配体所产生的药理学反应实际上是许多活化态受体构象的集中体现。以前对药理学和生理学活性的定义一般都是局限于所观察到的反应，比如配体引起肌肉收缩被认为是激动了某种受体的结果。但是这种观点在研究GPCR的行为时受到了极大的限制。比如说，一般来说受体磷酸化与受体的脱敏化时密切关联的，但是某些药物可以引起一种行为而不影响另一种行为。血管紧张素II可以引起血管紧张素受体的激活、磷酸化、内吞，但是一种血管紧张素II的类似物并不激动血管紧张素受体或引起受体内吞，但却可以引起受体明显的磷酸化。mu阿片受体激动剂也存在这种效应分离的现象。受体激活和内吞也可以通过不同的药物进行区分，比如CCK（胆囊收缩素）受体拮抗剂CCK苯乙酯并不能激动受体，却能够引起受体广泛的内吞。再有，尽管吗啡和脑啡肽都能够激动mu和delta阿片受体，但只有脑啡肽能够引起受体内吞。这些配体产生明显不同的受体行为的现象可以通过不同配体产生了不同的受体构象集合来解释。这样就可以对不同的激动剂的效能进行界定，而很明显，这里的效能与以前传统意义上的“效能“是没有关系的，根本不涉及组织反应，而是对受体行为的作用（尽管最终也会产生组织反应）。

    这样，任何药物（配体）都可以产生独特的受体构象集合。如果某配体产生的受体构象与受体发生内吞的受体构象相同，则该配体就会引起受体内吞。其他的受体行为也可以这样解释。

    通过受体功能的概率模型（probabilistic model）可以解释某些配体具有相同亲和力但是效能不同以及效能相同但是亲和力不同的现象。该模型的基本思路就是：受体蛋白的功能并不是由某个受体特定构象的结合决定的，而是由配体与受体结合后打乱了正常受体构象状态的分布情况，并且再次达到平衡状态之后的受体构象所决定的。这个模型表明，配体亲和力与效能之间存在非常复杂的关系，通过对该概率模型的电脑模拟发现，亲和力和效能基本上呈一种负相关关系，但是也有许多配体具有相同的亲和力和不同的效能，以及具有相同的效能和不同的亲和力。这个模型虽然不能直接应用于数据计算，但是可以非常直观地解释为什么许多配体在完全相同的分子上表现出非常不同的活性。

    话题再次回到组织活性上来。一个很典型的例子就是为什么在同一个受体上可以同时观察到药物产生激动作用，没有作用甚至负效能？没有观察到效能并不意味着确实不存在效能，只是所采用的检测体系的敏感度不够罢了。这就要求在进行药物筛选时采用具有不同灵敏度的方法或许才能够提高对新化合物的活性筛选和鉴定。许多传统的方法很显然是已经不灵了。这一问题在下面的别构调控中将详细阐述。

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