ESMO临床实践指南：直肠癌诊断、治疗和随访
发病率与流行病学
在欧盟，直肠癌的发病率约占所有大肠癌发病率的35%，即，每年15-25例/10万人。死亡率为每年4-10例/10万人，女性的死亡率较低。
风险随年龄增长而升高。在多数欧洲国家，患者确诊时的中位年龄约为70岁或略大于70岁。
有大量文献描述了大肠癌的危险因素。膳食和膳食成分很重要，虽然风险升高不显著，也不是普遍存在的。膳食纤维最有可能降低风险，而大量摄入红肉或加工的肉类最有可能升高风险。吸烟升高风险的程度至少与中到大量饮酒相同。
已发现，与之相反，健康的生活方式可明显降低风险。定期使用NSAIDs与发病率下降相关。II型糖尿病会升高风险，其中高胰岛素血症和胰岛素样生长因子很可能有导致直肠癌的作用。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病也会增加罹患直肠癌的风险。
约15%的病例有遗传性因素，但这种现象在结肠癌中比在直肠癌中更显著。最常见的疾病是Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病。
诊断与病理学/分子生物学
直肠癌的诊断基于直肠指检，还包括硬管乙状结肠镜检查，以及取活检进行组织病理学检查。病灶下缘距离肛门边缘≤15cm（通过硬管乙状结肠镜测量）的肿瘤属于直肠癌，距离超过15cm的肿瘤属于结肠癌。
大多数肿瘤(95%-98%)是腺癌，通常起源于腺瘤。多数直肠腺癌的特征是染色体的不稳定性；微卫星灶的不稳定性(MSI)非常罕见（只有百分之几）。约三分之一的直肠癌与异常的DNA甲基化相关。在直肠癌的致癌机制中，有几种途径具有关键作用，其中，WNT信号转导途径是最重要的。抑癌基因APC常常发生突变。还有P53和TGFβ途径中的其他抑癌基因的失活，以及原癌基因的激活，例如KRAS和PI3CKA。BRAF突变在直肠癌中罕见。
分期和风险评估
应详细询问病史，开展全面的体格检查、全血计数、肝功能和肾功能检查，检测癌胚抗原，拍胸片(也可采用计算机断层扫描(CT))，进行肝脏和腹部的核磁共振成像(MRI)或超声检查。
对于最早期的肿瘤(cTl-T2)，需进行内镜直肠超声(ERUS)检查，而对于所有肿瘤．包括最早期的肿瘤，都应进行直肠MRI，以选择患者的术前治疗，确定手术范围[Ⅲ，A]。术前需做全结肠镜检查。如果肿瘤是梗阻性，还建议做仿真结肠镜检查或钡灌肠，以排除近端肠管的肿瘤（但在梗阻消除后，应补做常规结肠镜检查）。
淋巴结分期很不可靠，即使ERUS与MRI结合也不例外。除了淋巴结增大（这个特征本身就不是特别准确），ERUS提示的圆形、边界不规则和低回声/信号不均可协助转移的诊断。
组织病理学检查应包括有近端、远端和环周切缘的手术标本及局部淋巴结（建议至少检查12个淋巴结）。环周切缘(crm)的病理组织学状态非常重要，对于环周切缘和残留(R)肿瘤分类标准的解释还不确定，已提出一种扩展的分类标准。此外，应评价血管和神经侵犯[III，A]。
应采用TNM分期系统。这些建议中，首选第7版（2010年版），但有些欧洲国家仍在使用第5版。正如表1所示，需要对cT3进一步细分。
TNM系统如表2所示，分期组合如表3所示。T1期肿瘤如果是有蒂腺瘤，也可根据Haggitt的标准细分，如果是无蒂腺瘤，可根据Kikuchi (sm)系统细分（表4-5）。这两种系统有重叠之处。粘膜下层(sm)的浸润程度可预测淋巴结转移的风险，因此，可决定手术类型[Ⅲ，B]。为了便于细分，这些小病变标本应钉在软木板上，然后送往病理实验室检查。
免疫组化检查有助于识别MSI肿瘤（虽然这些肿瘤在直肠内非常罕见）。
局限性/局部疾病的处理
总体策略
治疗的一个重要目的是将盆腔内残余肿瘤的风险降至很低的水平，因为残余的肿瘤常常会引起致残性的局部复发。在预期行根治性手术的患者群体中，这一风险最好在5%以下；同时，应尽可能减少急性并发症和迟发型并发症。除了少数(≤10%)固定的肿瘤向不易切除的器官内生长的病例（某些cT4b期病变），这个目标应该是可以实现的。
另一个治疗目的是保留良好的括约肌功能。
从实用的角度出发，直肠癌可以分为4类：
a)非常早期（某些cT1期病变）
b)早期（cTI-2期，某些cT3期）
c) 中期（cT3-某些cT4a期病变）
d)局部晚期(cT3crm+，某些cT4a期病变，所有cT4b期病变)。
除了临床T分期，还有其他具有意义的因素，例如肿瘤与肛门之间距离、肿瘤位于前壁、原发肿瘤或淋巴结与直肠系膜筋膜(mrf)之间的最近距离、直肠系膜的大小、cN分期和血管及神经侵犯。目前无法确定哪个T亚分期和N亚分期属于这些组。
可采用“良好”或“早期”或“好”、“中期”或“差”和“局部晚期”或“很差”这些词语将直肠癌归类于这些临床亚组。近期的很多研究中，局部晚期这一词常用于中期/差的这一组，但最好用于描述真正的局部晚期／很差一组的肿瘤，正如最新的欧洲共识文件中所述。
可通过MRI判断壁外血管侵犯(EMVI)。出现EMVI (EMVI+)是预后不良的信号，提示会发生远处转移，可能还会发生局部治疗失败。EMVI+肿瘤至少为中期。
对质量保证和控制的需求
直肠癌的治疗有很高的要求，需要多学科团队(MDT)成熟的协作模式。熟练的外科操作、良好的病理学检查、扎实的放疗技术、合适的化疗以及长期的全面随访（也包括功能随访）是质量控制的重要因素。很多国家在直肠癌手术中启动了质量控制计划，这对于改善转归很有帮助。正如其他文献中所述，应由外科医生和／或病理科医生评价直肠系膜切除的质量。基于风险的治疗
对于最早期、最好的病例-主要是恶性息肉(Haggitt l-3期，T1 sm l(-2?)NO期），合适的治疗是局部手术，例如，经肛门内镜显微手术(TEM)[III，A]。应完全切除，保证切缘的安全(RO)，不能有血管侵犯或分化不良的迹象。
如果不是这种情况，或者肿瘤浸润到粘膜下层的深部(Haggit4期，T1 sm[2?-)3期），或是T2期肿瘤，则剩余肿瘤细胞导致复发的风险或淋巴结转移风险太高(≥10%），应推荐立即采取根治性标准手术（全直肠系膜切除术，TME）[II，A]。对于最初分期为T1期的肿瘤来说，局部复发的补救手术后，患者的生存率低。只有在无法手术时，才应进行放化疗[III,C]。
局部放疗[近距离放疗或接触式放疗(Papillon技术)]可能可以替代局部手术，单用或与（术前）放化疗联用[III,C]。在专科中心外实施这些治疗的经验有限。
对于肛提肌以上的早期较好病例(cTl-2，某些早期cT3，NO [cT3a(-b)和MRI显示明显的mrf (mrf-)，“好”的一组]，可以单纯采用手术治疗，即采用锐性分离的TME技术进行根治术[II，A]，因为局部治疗失败的风险很低。关于TME治疗位于直肠上三分之一的肿瘤的疗效，已开展了大量的讨论，还没有报告可靠的证据支持TME在这些病例中的应用。而对于高位直肠癌，只要能保证直肠系膜切缘距离肿瘤下极≥5cm，进行部分直肠系膜切除已经足够了[IV，B]。
对于中期病例[MRI显示，mrf(mrf-)没有受到威胁或累及的多数cT3(cT3 (b)c+]，某些cT4a(即，仅局限性腹膜受累），N+，“差”的一组），推荐术前放疗，然后采用TME，因为这可降低局部复发率[I，A]。如果是位置很低的肿瘤（特别是位于前壁的肿瘤），即使超声或MRI没有提示壁外生长(cT2)，也需进行术前放疗，因为肿瘤与mrf的距离很小。这种术前治疗可采用以下两种方式之一：
a) 1周的短程放疗，总剂量25 Gy,每次5 Gy，随后立即手术[首次分割放疗后10天内）[I，A]
b)或，总剂量45-50.4 Gy,每次1.8-2 Gy，加或不加[推荐前者）5-氟尿嘧啶(5-FU;推注，持续输注或口服)[II，A]。
只要有可能，最好进行术前治疗，因为术前治疗比术后治疗更有效，毒性也更小[I，A]。
对于局部魄期、有时无法手术切除的病例[cT3 mrf+，cT4且范围较大，侵犯到难以切除的器官(cT4b)]，应采用术前放化疗(CRT)：放疗总剂量50.4 Gy,每次1.8 Gy，合用基于5-FU的化疗[II，A]。6到8周后进行根治性手术。对于高龄患者（>80-85岁）及不适合CRT的患者，术前可采用5×5 Gy的放疗，推迟手术至放疗后约8周[IV，A]。
标准术前放化疗是放疗总剂量45-50.4 Gy，每次1.8Gy，或总剂量50 Gy，每次2Gy，合用氟尿嘧啶类化疗，因为试验显示，放化疗与同样的放疗单用相比，可改善局部控制率[I，A]。氟尿嘧啶类可以是静脉推注的5-FU加亚叶酸（放疗期间用药6-10次），或长时间持续输注（这可能优于静脉推注[II，A]），或口服卡培他滨。
参考其他临床试验结果，并考虑到给药的便捷，可以推论，口服5-FU是一种有效的治疗[I，A]。II期试验中大量探讨了5-FU与其他细胞毒性药物（例如奥沙利铂或伊立替康）或靶向生物制剂的联合治疗，并声称获得了更好的结果(肿瘤缩小更显著，病理学完全缓解[pCR)率更高），但急性毒性反应也更多。多项随机对照试验的早期结果不理想（例如），因此，这些联合治疗仍在试验阶段。
无远处转移的原发性直肠癌根据风险分类的治疗方案如表6所示。
全直肠系膜切除术
现在，直肠癌的标准治疗是TME，这意味着，所有的直肠系膜脂肪．包括所有淋巴结都必须切除[III，A]。极少数情况下，如果是T1期肿瘤患者，或更晚期肿瘤的体弱患者，可采用局部切除术，如果是这种情况，可采用TEM。
如果进行腹部手术，有可靠的数据表明，不破坏包绕直肠及其周围系膜脂肪的筋膜的高质量TME与预后有关。如果筋膜被撕裂或破坏，会对转归产生不良影响，局部复发率升高。此外，还有可靠的证据表明，外科医生可以培训和学习这种技术，一旦掌握了这种技术，可降低局部复发率。
如果计划实施腹会阴联合切除术，从上面经腹部的解剖分离必须停止在尾骨端（尾骨韧带），然后继续从下面经会阴进行分离，以获得一个圆柱状切除标本，避免产生指向肿瘤的“外科腰”，造成肿瘤环切缘阳性，或R1／2切除的风险。尚未详细研究这种策略，但在低位直肠癌中，分离平面对于腹会阴联合切除术后的高R1切除率和局部复发率来说可能是最重要的因素[IV，B]。
在日本，除了直肠系膜切除，通常还会增加侧方淋巴结清扫，因为可能发生侧方盆腔淋巴结转移。欧洲没有采用这种做法，除非影像学发现侧方淋巴结肿大，怀疑受累。增加侧方淋巴结清扫会延长手术时间，使出血量增多。欧洲认为增加术前(C) RT优于（有效性更好和／或并发症减少）手术切除淋巴结，虽然尚未对此进行随机试验。器官功能保存？
除了最早期的肿瘤可采用上述的局部手术或局部放疗，现在日益流行的一种做法是先给予CRT，等待一段时间后，根据临床或对原肿瘤部位多点活检／切除活检，再次分期。如果没有发现肿瘤且／或没有发现存活的肿瘤细胞，即，达到临床或病理学完全缓解（cCR或pCR），则无需进一步治疗（保存器官功能），可密切监测患者至少5年。
同时可以认为由于肿瘤治疗反应良好，因此潜在的淋巴结转移也已经消除。虽然这种情况无疑会发生在某些患者身上，但尚未在合适的对照前瞻性研究中探讨这种策略[IV，D]。
术前放（化）疗后的疗效评估
由于术前治疗（5×5Gy后延迟手术或45-50.4Gy的长时程放疗）的疗效影响预后，因此也影响后续的治疗（包括手术范围和术后化疗），因此，已尝试对肿瘤进行临床和病理学重新分期。
a)采用MRI或正电子发射断层扫描(PET) -计算机断层扫描(CT)评价肿瘤疗效的经验还有限。采用MRI，可见肿瘤缩小，以及纤维化黏液性退变增加，提示有疗效。采用PET，可见摄取减少。目前，还不了解这些变化的意义，因此，不能藉此改变手术范围[IV，D]。
b)已有多种系统对肿瘤病理学消退分级进行评定(例如，Mandard 1994;Dworak 1997; Wheeler 2002; Dworak的Roedel改良2005)。还不知道哪种系统最好（可重复性，预后信息等）。肿瘤至少应分为以下三组：完全缓解(pCR)、部分缓解和无缓解[IV，B]。将来，可能会对部分缓解分类，分为“好、中、差”的疗效。
c) pCR意味着经过某个阶段的治疗后肿瘤细胞消失，而pCRs的比例受病理科医生检查细致程度的影响。如果采用pCR率作为有效的终点，则必须标准化[IV，B]。
术后治疗
目前已不再推荐术后放疗（例如，总剂量约50 Gy，每次1.8-2.OGy）联合基于氟尿嘧啶类的化疗，但这种方案可用于术前没有放疗，并且crm阳性患者、肿瘤部位穿孔的患者、直肠系膜缺损或其他局部复发风险高的患者[I，A]。过去，对所有pT3-4或N+肿瘤患者都推荐术后CRT，但这种方案常规用于所有pT3NO肿瘤的做法已遭到了质疑。
和III期结肠癌（及高危II期结肠癌）的治疗一样，可给予辅助化疗，即使证明辅助化疗可带来充分获益的科学证据的水平远低于结肠癌中的证据水平[II，B]。
在日本，采用尿嘧啶．替加氟术后辅助化疗被视为标准治疗，因为这种治疗可改善无复发生存期和总生存期。
放疗靶区和剂量
如果放疗的目的是降低中期肿瘤局部治疗失败的风险，或缩小肿瘤，以便cT3mrf+，cT4b肿瘤（局部晚期/很差）可接受根治性手术，就应对原发性肿瘤及直肠系膜和直肠系膜外的淋巴结进行放疗，因为这些部位可能有肿瘤细胞。通常对原发灶加量4-6Gy，分2-4次。合适的亚临床灶照射剂量目前还不确定，但采用5-FU化疗时，至少应达到45-46 Gy的总剂量，每次1.8-2Gy[lll，A]。
a)整个直肠系膜都有肿瘤种植的风险，除了非常早期的肿瘤(TI sml (-2?)）以外，种植通常发生于直肠系膜淋巴结内，因此，直肠系膜应包括在临床靶区(CTV)内。高位肿瘤除外，因为照射野包括肿瘤远端4-5cm完全足够。这意味着，在这些肿瘤中，射线束的下缘可以在肿瘤远端约5-6cm处。
b)除了直肠系膜淋巴结，还应包括直肠上动脉周围、上至S1-2水平的骶前淋巴结，以及髂内动脉周围、上至髂总动脉分叉水平下方或大约S1-2水平的淋巴结。如果放射影像学检查发现骶前淋巴结受累，则CTV的上缘应更高。
c)直肠下动脉和闭孔动脉周围的侧方淋巴结和上至髂总动脉分叉水平的髂内淋巴结应包括在腹膜反折以下的肿瘤的照射野内（即，距离肛缘约9-12cm以下的肿瘤）。在西方国家，侧方淋巴结受累的风险还不确定，但亚洲的研究显示，在低-中位pTl-2期直肠肿瘤和高位肿瘤中一无论T分期如何，这些淋巴结都很少受累。
d)只有在前部的器官（例如膀胱、前列腺或女性性器官）受累，以致于髂外淋巴结部位有受累的风险时，才需包括髂外淋巴结。
e)只有在肿瘤累及肛提肌和内、外括约肌时，才应包括坐骨直肠窝。
f)只有当肿瘤在齿状线水平或齿状线以下生长时，才需要预防性地包括腹股沟内侧淋巴结。
g)当转移性肿瘤累及淋巴结而且可通过影像学检查看出淋巴结受累时，则有异常扩散的风险，CTV可扩大范围，包括除上述淋巴结以外的其他淋巴结部位。
局部复发的处理
如果原发性肿瘤没有放疗，则复发患者应采用术前放疗（总剂量约50 Gy，持续5-6周）加同期化疗[IIl，A]。
如果患者以前曾接受放疗，再次放疗时，可尝试采用外部和／或术中放疗(lORT)或不同的近距离放疗技术[IV，C]。
应在放疗后6-10周尝试实施根治性手术[IV，A]。对于过去曾放疗、无法进行补救手术的患者，可尝试全身姑息性化疗，尽管治疗效果非常差[V，C]。
转移性肿瘤的处理
初诊时已经播散的直肠癌（同时性转移）患者是应先接受局部治疗然后接受全身治疗还是按相反的顺序治疗，仅在部分情况下答案明确，但在其他情况下，则不确定[IV]。必须考虑患者的年龄、合并症、患者的偏好，还有一个最重要的因素，即，原发性和转移性肿瘤程度的轻重评价，这些都应在MDT中讨论。特别是转移灶的数量有限（单个转移灶）且局限于可切除的部位或可消融（例如，立体定向放疗）的情况下，应考虑治疗顺序，以及对患者来说最大的威胁是什么。
同时性单转移灶的直肠癌是一个治疗挑战，因为治愈是可达到的。在某些病例中，治疗可包括手术切除肝内或肺内的转移灶[III，A]。必须根据具体患者的情况、疾病范围以及病灶目前能否切除还是需要缩小和／或降期，采取个体化治疗。可提供以下建议：
a)如果原发性肿瘤和转移灶都可以先行手术切除，而且患者能够耐受强化治疗，则可以先采用5×5 Gy的方案对原发性肿瘤和受累的邻近淋巴结放疗，然后采用联合化疗。6-8周后应进行一次评价，在放化疗后大约3个月时或认为合适时，手术切除转移灶和原发性肿瘤。推荐总疗程6个月的术前和术后化疗。
b)如果原发性肿瘤是局部晚期（很差）且转移灶可手术切除，可采用上述治疗策略。应指出的是，有同时性转移灶时，可采用短程放疗，11-18天后开始联合化疗，与采用氟尿嘧啶类的放化疗相比，这会导致全身治疗的剂量强度升高。证据表明，放疗结束至少5到6个月后，可以安全地实施原发灶的手术治疗。
c)如果转移灶无法切除，需要缩小后再择期手术，同样可采用与上述相同的策略。另外，也可以先开始联合化疗，2个月和4个月后各评价一次，继续化疗，直到肿瘤充分消退。然后，如果需要，可给予5×5 Gy的放疗，进行肝脏手术，随后进行直肠癌手术，并增加辅助化疗一如果认为有价值。
d)值得注意的是，（采用氟尿嘧啶类的）传统放化疗几乎从来都不适合作为同时性转移灶的一线治疗。可以考虑其他手术操作或支架放置术[III，A]或放疗，作为姑息性操作[II，A]。对于低位肿瘤，放置支架比较困难，因为患者通常无法耐受。
应尽早考虑化疗，包括氟尿嘧啶类（5-FU／亚叶酸或卡培他滨）的各种联合化疗及采用奥沙利铂或伊立替康的方案，加或不加单克隆抗体[I，A]。采用西妥昔单抗或帕尼单抗抑制EGFR-受体的治疗只适用于野生型KRAS肿瘤，而无论KRAS突变状态如何，均可使用抗VEGF的贝伐单抗[II，A]。
一线化疗后失败的患者，若有较好的体力状态，可考虑改用二线化疗[I，A]，三线化疗也同样适用上述原则[I，B]。个体化药物治疗
对于无法进行根治性手术的直肠癌，没有可评价患者是否需要术前治疗的分子学标志物或其他标志物。合适的MRI可提供准确的信息。与此类似，也没有己知的标志物可以预测放疗或放化疗的疗效。
对于转移性肿瘤，KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效[II，A]。随访和长期康复
随访可以发现需要补救手术或其他治愈性治疗模式、姑息性治疗的患者，预防继发性大肠癌。有一些证据证明，成功治疗后的定期随访可改善直肠癌患者的转归，但随访的频率和模式还不确定。
最基本的暂行建议如下：
临床评估：如果可能，半年一次，持续2年[V，D]。如果诊断性检查时没有做全结肠镜检查（例如，当时有梗阻），则在第一年内应做这项检查[I，A]。
a) 每S年一次，询问病史，做结肠镜检查，并切除结肠息肉，直到75岁[I，B]。
b) 获益未证实的临床检查、实验室检查和放射学检查应限于有可疑症状的患者[IV，A]。
直肠癌手术和增加的术前或术后放（化）疗都可能产生迟发型后遗症，影响日常功能。不过，手术引起的迟发型反应最多。
局部治疗失败会伴随重度的并发症，采用放（化）疗预防局部治疗失败时，必须权衡预防的获益和患者治疗后可能发生的并发症。
随机试验的数据中，己详细描述了S×5 Gy放疗后的并发症。采用氟尿嘧啶类及45-50.4 Gy放化疗后的迟发型并发症的相关证据较少。有些证据表明，增加5-FU不仅会增加急性毒性反应，还会增加迟发型毒性反应。
短程放疗或5×5 Gy放疗会使肛门和括约肌性功能障碍、小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高。相对升高幅度为1.5到2倍：例如，如果单纯手术治疗后的肛门失禁风险为40%，则采用放疗加化疗后，风险约为60%。更严重的失禁问题的风险可从8%左右上升到12%左右。
单纯手术治疗后，约6%患者可见迟发型肠梗阻，RT加手术治疗后，发生率为8%到10%。随访14到20年后，发现继发性恶性肿瘤的风险从4%左右升高到9%左右（相对风险1.85，95%置信区间1.23-2.78）。
有关迟发型毒性反应程度的数据来自过去的试验，当时的放疗远不如现在精细。因此，预计采用目前的治疗方法时，与20世纪80年代到90年代放疗后的随访数据相比，迟发型毒性反应会减少。更精细的治疗手段．例如目前推出的调强放疗，可进一步降低风险。
备注
重要建议的总结见表7。采用表8所示的系统，应用证据水平和推荐等级。没有分级的声明被视为专家和ESMO成员认为合理的标准临床实践。
文章摘自《2013年ESMO临床实践指南特刊》
文章作者：陈功 孔令亨 张欣荣
