江泽飞：乳腺癌辅助化疗进展
乳腺癌的发病率逐年增加，但死亡率未相应增加，原因在于乳腺癌的早期诊断和术后预防复发转移的辅助治疗的合理应用。其中作为乳腺癌传统的治疗手段，随着新的药物不算问世，辅助化疗的地位依旧重要。本文结合临床实践体会以及最新会议信息，介绍乳腺癌辅助化疗的基本原则，讨论实践面临的若干热点问题。
1．是否所有乳腺癌患者都需要辅助化疗？
乳腺癌已不再是一种单一疾病，2007年St c.allen会议共识根据腋窝淋巴结、激素受体、肿瘤大小、病理组织学分级、年龄、HER-2状态和肿瘤周边脉管是否浸润等因素，把乳腺癌患者分为低危、中危和高危三个等级。对于低危患者，当时指南不推荐辅助化疗；对于中危患者，根据激素受体情况可考虑化疗；而对于高危患者，应常规给予化疗。对患者制订治疗方案时需要考虑患者风险／获益比。当时临床病理特征，例如腋窝淋巴结状态仍然是复发转移最重要的预后因子。
2013年StGallen共识根据基因分析或者免疫组化结果可以分为不同亚型，而这些亚型有着不同的生物学特性，对局部和全身治疗效果不同。为方便临床运用，共识强调根据临床病理，结合基因分析结果来进行亚型分类。根据激素受体、HER-2和Ki67状态分为四大类：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、三阴性型。
LuminaIA型：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性，HER-2阴性，Ki67<14%；Luminal B型分为Luminal B型(HER-2阴性)：ER阳性和HER-2阴性、且PR阴性或Ki67≥15%，和Luminal B型（HER-2阳性）：ER阳性和HER-2过表达，无论PR和Ki67状态；HER-2阳性型：HER-2过表达，ER和PR阴性；三阴性型：ER和PR阴性，HER-2阴性。一般情况下，亚型分类决定全身治疗策略。
Luminal A型乳腺癌通常存在内分泌依赖，化疗敏感性差；Luminal B型，虽然ER阳性，但内分泌依赖性较差，需要化疗；三阴性乳腺癌不依赖内分泌治疗，目前没有明确有效的分子靶向治疗，更需要化疗；HER-2阳性型适合用化疗联合曲妥珠单抗治疗。但是在决定术后辅助化疗对还是要强调临床病理分期的重要性，如腋窝淋巴结阳性，尤其是3个以上阳性淋巴结，21基因或70基因检测复发风险高等因素依然是决定化疗的重要因素。
2．辅助化疗开始的最佳时间
辅助化疗开始的最佳时间还不确定，一般是术后几周开始正常的治疗，但不确定是否越早治疗越好，而推迟治疗是否预后变坏。采用CMF化疗方案的回顾性研究IBCSG试验发现，在激素受体阴性、绝经前患者术后21天开始治疗与延迟治疗比较，10年DFS显著改善（60%vs34%，p=0.0003）。Royal Marsden 医院一项前瞻性数据显示，超过1 1 00例患者进行辅助化疗，大约60%接受过蒽环类，显示21天内化疗和延迟化疗DFS或OS无差异。因此术后辅助治疗开始时间需要根据患者术后手术切口恢复情况、一般状况等多方面因素权衡后决定。
3．化疗疗程
目前关于化疗最佳疗程尚无明确结论，不同临床试验不同方案疗程各异。EBCTG荟萃分析评价5个CMF基础的临床试验，发现超过6个月的治疗并无生存优势。2个试验结果显示4周期的AC和6周期的CMF等效。第一个研究是NASBP B-15试验，淋巴结阳性对TAM耐药的肿瘤，第二个研究是NASBP B-23试验，淋巴结阴性、ER阴性的患者，随机接受AC或CMF伴或不伴TAM。其他随机临床试验显示同样疗程的蒽环类方案如FAC和FEC与CMF比较，明显提高OS和DFS。FAC/FEC是否明显优于AC/EC或者延长治疗周期(6—8个周期的FEC/FAC与4周期的AC比较)尚不清楚，然而FASC-OI试验显示6周期的FEC50优于3周期的FEC 50或75，OS方面6周期的FEC 50优于3周期。
4．化疗方案和剂量
20世纪70年代出现的CMF方案是首个有效的辅助化疗方案，在以后的很多年一直是主要的辅助化疗方案。牛津综述分析了47个大多数以CMF为基础化疗方案的临床试验，结果显示辅助化疗显著降低了复发和死亡风险。获益与腋窝淋巴结状态、激素受体和是否应用TAM均无关，但是获益程度与年龄和绝经状态有关。对于<50岁的淋巴结阳性患者，化疗显著提高10%的10年存活(53%vs42%)；对于<50岁淋巴结阴性患者，化疗获益6% (78% vs71%)。当根据每10年进行年龄亚组分析时，很明显年轻患者获益更多。对于>70岁患者获益很少，但是该亚组人群较少。
4.1 蒽环类仍然是乳腺癌化疗不可替代的基石
EBCTCC综述显示蒽环类与传统的CMF方案比较，无复发存活和OS方面存在小但是显著性获益。其他研究也证实了蒽环类为主的治疗优势。加拿大国立癌症研究院MA.5试验显示6周期的FEC优于6周期的CMF，西南肿瘤组织8897临床试验显示FAC优于CMF。英国的NEAT研究显示E-CMF优于单独的CMF。蒽环类基础上的辅助化疗是目前标准治疗，但是最有效的药物组合、剂量和疗程仍未确定，不同方案正在临床中使用。
多柔比星和表柔比星是目前临床最主要的两种蒽环类药物。癌症和白血病组织B(CALGB)9344试验，淋巴结阳性乳腺癌患者随机接受4个疗程的AC化疗±4周期的紫杉类，多柔比星（阿霉素）分为60、75或90mg/m2 3个剂量组。结果显示多柔比星的标准剂量是60mg/m2，高于60mg/m2后无明确益处。
对于表柔比星的标准剂量，法国辅助研究组织( FASG-05)试验，淋巴结阳性预后差的患者随机给予6周期的FEC 50(表柔比星50mg/m2)或者6周期的FEC 100(表柔比星100mg/m2)。FEC 100组显著提高DFS (66.3个月vs. 54.8个月)和5年的OS (77.4% vs. 65.3%）。但是相应的毒性增加，如粒细胞下降、贫血、恶心／呕吐、口腔炎、脱发和3度的感染。
US Oncology 9735临床试验，1997年6月至1999年12月共1016例患者随机接受4周期标准剂量AC (60和600mg/m2，510例)或者TC (75和600mg/m2，506例)。中位随访7年，DFS分别为75% vs. 81%，HR=0.74，P=0.033。OS分别为82%和87%( HR=0.69，P=0.032)。7年无论DFS还是OS，TC均优于AC。该试验结果并未颠覆蒽环类的地位，但提供我们辅助化疗方案另一选择，特别是对于老年或者既往有心脏病史对使用蒽环类药物有所禁忌的患者。
4.2紫杉类药物的意义
目前大样本的临床试验强调了紫杉类作为辅助治疗潜在的重要性。早期已报道了4个重要的临床试验结果，评价淋巴结阳性患者蒽环类基础上加用紫杉类的疗效。CALGB9344试验，3 1 2 1患者随机接受4周期不同剂量的AC±4周期的紫杉醇，加用紧杉醇后，DFS（绝对值50%，P=0.0023）和OS(绝对值3%，P=0.0064）显示小但统计学显著性差异。
NSABP B-28试验是一项设计相似的试验，3000例患者随机分为4周期的AC序贯4周期的紫杉醇与单纯4周期AC。中位随访64个月，有861个事件发生。其中66%患者ER阳性接受过TAM治疗，但是所有大于50岁患者无论ER状态均给予TAM。紫杉醇组在DFS方面显著提高4%（72%vs76%，p=0.008），但是OS方面无差异（85%vs85%，p=0.46）。这两个试验有效性方面的差异可能是由于治疗方案的不同，而不是由于增加了紫杉醇。
第三个试验乳腺癌国际研究组织（BCIRG）001，比较多西他赛（泰素帝）与蒽环类同时而不是序贯应用。该试验1491例患者随机接受6周期的标准FAC方案或6周期的TAC方案。第2次中间分析时，中位随访55个月，发生399例事件，TAC组显著性提高DFS（75%vs68%，p=0.001）和OS（87%vs81%，p=0.008）。两组毒性相关性死亡相似，但是TAC组（尽管伴随使用了口服的环丙沙星）粒细胞减少性发热发生率更高，两组的发生率分别为24.7%和2.5%。
第四个试验是法国的PACS01试验，比较淋巴结阳性患者3周期FEC序贯给予3周期的多西他赛100mg/m26周期的FEC l00。两组5年的DFS分别为78.3%和73.2%（HR 0.83，P=0.012)，序贯给予多西他赛组显示出明显优势。在OS方面有相似的结果，两组5年OS分别为90.37%和86.7%( HR0.77，P=0.014)。
粒细胞集落刺激因子支持下的2周给药而不是3周，即所谓的剂量密度化疗CALCB 9741试验显示，对于腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，密集治疗组（4周期的密集AC方案序贯4周期的密集紫杉醇）较传统的3周方案明显提高有效率，4年DFS分别为82%和75%。此外，密集治疗组粒细胞减少性败血症的发生率更低。与此相似，意大利一项仅报告摘要的试验显示，6周期FEC的密集治疗可以增加疗效同时降低粒细胞减少性败血症的发生。通过密集治疗缩短辅助治疗时间对于患者更有吸引力，同时降低粒细胞减少性败血症可以节约医疗资源。
两种主要的紫杉类药物（紫杉醇和多西他赛）用于辅助治疗的疗效已分别在大量临床研究中得到验证，但目前对两者疗效直接进行比较的研究不多。2008年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG 1199研究比较了AC方案分别序贯紫杉醇3周疗和多西他赛3周疗的疗效，发现含紫杉醇和多西他赛方案的5年DFS和OS均比较接近，其中以紫杉醇周疗方案的DFS和OS为最优。2008年LaurentⅡs等荟萃分析中，含紫杉醇方案的的DFS风险比(HR)在数值上略低于含多西他赛方案(0.80 vs. 0.86)。目前仍无更确切的证据证实哪种紫杉类药物疗效更佳。
含紫杉类方案按给药顺序又可分为联合与序贯有案，后者由于紫杉类与其他药物并非同时给药，理论上允许更高的剂量强度从而提高疗效，或是减少不良反应从而改善耐受性。2008年公布的数项临床研究比较了紫杉类序贯或联合方案的疗效。
NSABP B30研究中，AC→D（AC序贯多西他赛）序贯方案的DFS和OS显著优于联合方案AD（多柔比星+多西他赛），较DAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）方案在DFS方面也有显著优势。BCIRG 005研究中虽然AC→D方案的DFS和OS与TAC相当，但血液学毒性显著低于后者。BIG2-98研究的含紫杉类方案中，A→T→CMF(多柔比星依次序贯多西他赛和CMF)的DFS显著优于A→T→ CMF(HR=0.83，P=0.047)，而后者的DFS并未显著优于普通的蒽环类方案AC→CMF。
4.3卡培他滨在辅助治疗中的作用
试验比较卡培他滨组和标准治疗组在65岁老年患者中的疗效。2001年9月2006年12月共入组633例患者，其中标准治疗组326例口服[CMF(C100mg/m2 d1~d14口服；M 40mg/m2 d1，d8；FU 600mg/m2 d1，d8）每4周为1周期×6周期；AC(A 60mg/m2,C600mg/m2)每3周为1周期×4周期]，卡培他滨组307例[X(2000mg/m2 d1~d14) 每3周为1周期×4周期],其中61%患者年龄大于70岁，54%肿块>50px,69%患者淋巴结阳性，66%患者HR阳性。
中位随访2年，标准治疗组有更多的骨髓抑制，卡培他滨组手足综合征发生率更高，2例药物相关的死亡发生在卡培他滨组。最终结论是在老年患者中卡培他滨组差于标准的CMF或者AC方案，特别是在那些HR阴性患者中。
另一个较大的研究是FinXX试验，是有芬兰乳腺癌研究组（FBCG）开展的一项前瞻性大型、开放、多中心随机期临床试验，比较T-CEF(多西他赛-环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案与XT-CEX(就是用卡培他滨代替5-氟尿嘧啶并且提前联合多西他赛)，其入组标准为淋巴结阳性或者直径大于同时孕激素受体（PR）阴性的乳腺癌患者，按照阳性淋巴结数目（《3或>3），HER-2状态（阳性或阴性）和试验中心进行分层。初期分析（中位随访3年）结果确实卡培他滨组复发率要低，但随访到59个月时，两组复发无差异。总生存（OS)率也无差异。
另一项在辅助化疗中加入卡培他滨的Ⅲ期临床试验是USON01062试验，比较了4个周期AC方案（多柔比星+环磷酰胺）→4个周期T（多西他赛）与4个周期AC方案→4个周期TX方案（多西他赛+卡培他滨）辅助化疗的疗效。中位随访5年，结果显示，两组间的DFS没有统计学差别，AC→TX组患者的OS显著优于AC→T组(P=0.011)。
4.4 吉西他滨在辅助治疗中的作用
吉西他滨单药在晚期乳腺癌中显示出良好的活性以及与紫杉类联合存在一定协同作用。随机Ⅲ期临床试验tAnGo比较EC-T和EC-GT之间在早期乳腺癌中的作用。2001年8月至2004年1 1月共3 1 52例患者随机分为EC-GT组(1576例)和EC-T组（1576例）。
EC-GT组方案为4周期E 90mg/m2 iv d1 每3周重复；C 600mg/m2 iv d1每3周重复；序贯4周期T 175mg/m2 iv d1;G1250mg/m2 iv d1，8d，每3周重复。EC-T组方案为4周期E 90mg/m2 iv d1；C 600mg/m2iv d1，每3周重复；序贯4周期T 175mg/m2 iv d1，每3周重复。其中77%患者腋窝淋巴结阳性，55%患者年龄<50岁，ER阴性41%，PgR阴性37%，26% HER2过表达（总共909例患者检测）。中位随访35个月，两组DFS HR=1.0, 95%CI 0.8—1.2, P=0.96; OS HR=I.I, 95%CI 0.9～1.4，P=0.35，均无显著性差异。结论是在该方案基础上增加此剂量的吉西他滨并没有观察到任何优势。
NSABP B-38研究比较了DDAC_TG与DDAC_T和TAC方案辅助治疗4894例淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。中位随访64个月结果显示，三个方案的毒性反应存在不同，DD AC→TG组和DD AC→T组的5年无病生存(DFS)率分别为80.6%和82.2%(P=0.27)，DD AC→TG组和TAC组(多西他赛+AC)则分别为80.6%和80. 1%（P=0.71）；DDAC→T和TAC方案在DFS和OS上均未见差异，在DDAC→T的基础上加上G也未能带来额外的生存益处。
5．放化疗内分泌治疗的顺序
INTOIOI试验证实化疗后序贯给予内分泌治疗效果优于化疗时合用内分泌治疗。关于放化疗的顺序问题，目前没有明确结论。放化疗顺序需要兼顾到患者主要风险在于全身转移还是局部复发，如果全身转移风险高，化疗优先；局部复发风险高，放疗优先。放疗与内分泌治疗之间可以同时应用。
总结
Bonadonna的乳腺癌术后CMF辅助化疗临床研宄，随访30年依然显示可以改善无病生存和总生存，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。进一步临床研究证明含蒽环类的化疗方案优于CMF方案。蒽环类基础上，序贯或同时加用紫杉醇药物疗效更好。
早期乳腺癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，所以选择方案更要强调遵循指南，规范治疗行为：
1.标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。
2.含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和CE方案，目前并无严格比较两种方案哪个更好。
3.蒽环类后序贯应用紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大，但多西紫杉醇三周方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好。所以蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案已不再是标准推荐方案。
4.辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用，比同时用效果可能更好（A-T>AT），所以AT联合并不是辅助治疗的推荐方案。
5.目前吉西他滨和卡培他滨在辅助治疗中的地位尚无确实证据。
