寿建忠：晚期前列腺癌药物治疗进展
一、初治晚期前列腺癌的标准治疗方式受到冲击
一线内分泌治疗是目前初治晓期前列腺癌的标准治疗方式，不管是骨转移或内脏器官转移的患者。但今年ASCO上报告了内分泌治疗联合化疗治疗晚期前列腺癌是否优于单纯内分泌治疗的Ⅲ期临床研究结果[1]，引起了广泛的关注。该研究共入组了790例前列腺癌患者，分层为两组：转移高瘤负荷组（内脏及具有4个骨转移病灶以上）540例，转移低瘤负荷组250例，按1:1入组，一组接受单纯内分泌治疗，一组内分泌联合化疗，化疗药物为多西他赛75mg/m2，3周方案连用6周期；
结果显示：两组间总生存期分别为42.3和52.7个月（P= 0.0006），内分泌联合化疗组明显好于单纯内分泌治疗；其中在高瘤负荷组中，单纯内分泌治疗与内分泌联合化疗组在中位生存期上分别32.2个月和49.2个月（P＝0.0012)，而低瘤负荷组OS尚未达到，有待于进一步随访观察。该研究首次揭示了化疗在敏感性晚期前列腺癌中的临床价值，其有可能改变晚期前列腺癌的治疗模式。
二、CRPC的药物治疗进展
1．CRPC的治疗模式强势回归于内分泌，新药成为主导
虽然多西他赛被美国FDA在2004年批准用于CRPC的化疗，取得了一定的疗效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。
但近年来随着人们对CRPC的发生机制的进一步认识和深入了解，开发了新颖的内分泌药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100），治疗局面得到了全面的改观，更为重要的是，数据表明这些新颖强效的内分泌药物可以推迟细胞毒化疗药物的应用，CRPC的治疗模式和理念正在悄然发生改变，已成为CRPC的主要治疗手段。
1.1 醋酸阿比特龙
醋酸阿比特龙（AA）是一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以使CRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可检测的水平。
2010年发布的一项Ⅲ期临床研究（COU-AA-301）中，在1 195例既往接受过多西他赛治疗且病情进展的mCRPC患者按2:1随机分为阿比特龙（1000mg/d）+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组，结果显示阿比特龙联合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8.5和15.8个月，显著优于安慰剂组的6.6和11.2个月[2]，且耐受性良好。这一研究结果首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值，因此美国FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线治疗。
鉴于CRPC在本质上仍然依赖雄激素信号传导通路以及阿比特龙对雄激素的强效抑制，推测阿比特龙也可能在CRPC患者的一线治疗中发挥疗效。COU-AA-302研究基于以上设想，展开了研究，共入组了1088例无症状或症状轻微、既往未接受过化疗的CRPC患者，随机分组接受口服阿比特龙联合泼尼松（ n= 546）或安慰剂+泼尼松的治疗（n= 542）。
结果在中位随访22.2月时进行了第二次中期分析显示，治疗组与对照组PSA进展时间分别为11.1和5.6个月，无进展生存时间分别为16.5和18.3个月（P< 0.001），安慰剂组中位生存时间27.2个月，阿比特龙组尚未达到（P＝ 0.01），有生存获益的优势。同时研究中的各项次要观察指标，包括延缓了化疗开始的时间，疼痛强度的缓解等，阿比特龙治疗组均明显占优[3－4]。鉴于这一结果，2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
1.2恩杂鲁胺
恩杂鲁胺是一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，通过阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路，从而能非常有效地阻断雄激素受体信号的作用。在Ⅰ～Ⅱ期临床研究中恩杂鲁胺不论对既往是否采用过化疗的CRPC患者都显示出良好的疗效和耐受性。
在一项名为AFFIRM的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中[5]，共入组了1199例多西他赛失败的CRPC患者，随机分组接受恩杂鲁胺160mg或安慰剂治疗。结果：恩杂鲁胺组的OS（18.4个月vs. 13.6个月，P<0.001）、PSA进展时间（8.3个月vs. 3.0个月，P< 0.001）、PSA缓解率（54% vs. 2%，P<0.001）和ORR（29% vs. 4%，P<0.001）均显著优于安慰剂组。恩杂鲁胺在延缓第一次骨相关事件的发生时间方面也具有明显的优势，其常见不良反应有疲劳、腹泻和潮热。0.6%的患者出现了癫痫发作。2012年8月美国FDA批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC治疗。
那么恩杂鲁胺在化疗以前应用是否能改善CRPC患者的生存呢？2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中[6]，共入组了1717例多西他赛失败的CRPC患者，随机分组接受恩杂鲁胺160mg（n=872）或安慰剂（n=845）治疗。
结果：12个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFS的几率（65% vs. 14%，P< 0.001）、估计总生存（32.4个月vs. 30.2个月，P< 0.001）优于安慰剂组；其他次要观察指标，包括PSA缓解率（78% vs. 30%，P< 0.001）、ORR（59% vs. 9%，P< 0.001）和延迟化疗启动时间、骨不良事件发生上，PSA的进展时间上，恩杂鲁胺组均显著优于安慰剂组。2014年NCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
1.3其他内分泌药物
随着醋酸阿比特龙治疗CRPC的成功，关键酶CYP17A的抑制剂（TAK-700，Orteronel）、同时抑制CYP17和小分子激素受体的拮抗剂（TOK-001）以及与恩杂鲁胺相似的小分子雄激素受体的拮抗剂（ARN-509）在CRPC中的研究也获得成功，早期的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景[7－9]，其Ⅲ期研究正在进行之中，其结果拭目以待。
2．重新审视化疗在CRPC中的地位，仍具有重要价值
化疗作为CRPC治疗中的一线治疗模式越来越受到了巨大的挑战，临床上多采用新颖内分泌药物如阿比特龙、恩杂鲁胺等，提高了患者生存，但该类新药并不能治愈CRPC，其缓解期仍然有限，主要贡献之一是推迟了细胞毒化疗药物的应用，因此化疗在CRPC中仍具有重要的治疗价值。就化疗药物而言，多西他赛仍然是首选。
在TAX327研究中，多西他赛3周方案75mg/m2方案在治疗CRPC上获益最为明显，但这样的剂量和用药方法对CRPC患者来说毒性反应较重，3/4度中性粒细胞减少的发生率达到32%，腹泻、外周神经毒性发生率分别为32%和30%，特别是老年患者，该化疗方案临床上受到了明显的限制。因此，优化多西他赛的用药方案，在保持疗效的前提下，提高老年患者的耐受性一直备受期望。一项Ⅲ期研究评估了多西他赛3周方案（75mg/m2，3周重复）和2周方案（50mg/m2，2周重复）治疗CRPC的疗效和安全性的比较。
结果表明，2周方案与3周方案相比：TTF时间分别为5.6个月和4.9个月（P＝0.014），疗效2周方案优于3周方案；3/4级不良事件的发生率上，尤其是在骨髓抑制方面，白细胞减少的发生率分别为29%和13%，中性粒细胞减少伴感染的发生率分别为24%和6%（P＝0.002），不良事件上2周方案显著低于3周方案，耐受性更好。因此对于CRPC患者，采用化疗药物，多西他赛50mg/m2每2周方案，是个可供选择的治疗方案。
卡巴他赛（Cabazitaxel，Jevtana）是新一代半合成的紫杉烷类药物，对多西他赛化疗失败的CRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于2010年6月获得美国FDA 的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。一项随机、多中心的Ⅲ期研究（TROPIC研究）中[11]，755例多西他赛治疗后出现疾病进展的mCRPC患者按1:1的比例分为卡巴他赛+泼尼松组（378例）或米托蒽醌+泼尼松组（377例），经中位12.8个月随访。
结果显示：PSA缓解率：卡巴他赛组为39.2%，米托蒽醌组为17.8%；中位PFS：卡巴他赛组为2.8个月，米托蒽醌组为1.4月；中位OS：卡巴他赛组为15.1个月，米托蒽醌组为12.7个月，卡巴他赛治疗组与米托蒽醌治疗组相比，患者的死亡风险降低了30%（HR=0.70，P< 0.0001）；主要不良反应有：骨髓抑制：≥3级的毒副作用是中性粒细胞减少，卡巴他赛组常见（82% vs. 58%），发热性中性粒细胞减少也多见于卡巴他赛组（6% vs. 1%），腹泻、疲劳、恶心呕吐、水钠潴留、疲乏和关节疼痛等。
3．CRPC患者早期使用免疫治疗，生存获益可能更明显
3.1 前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）：首个肿瘤治疗性疫苗
Sipuleucel-T（Provenge）是一种针对前列腺癌的自身肿瘤疫苗。是将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APC）与前列腺特异抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）组成的融合蛋白（PA2024）在体外共同培养，再经过浓缩提炼而成为可用于临床应用的商品，即前列腺癌疫苗sipuleucel-T，可以说sipuleucel-T主要是被人工修饰的抗原呈递细胞的集合。体外培养获得的每支50ml产品，其内至少含有5000万个活化的CD54+的外周血单核细胞。
与以往预防疾病的疫苗不同，该疫苗绝对个体化，应用于特定的个人；疫苗抗原非外来物质，而是人体自身产生的物质；产生的免疫反应是非抵抗外源微生物入侵，而是杀死自身的前列腺癌细胞，因此与人体预防性疫苗有着根本的区别。它是第一个被美国FDA批准的治疗性疫苗，在肿瘤治疗领域具有重要的里程碑意义。
一项与安慰剂对照的随机Ⅲ期多中心研究（IMPACT研究），共入组症状轻微或无症状的去势治疗失败的转移性前列腺癌患者512例[12]。结果与对照组相比，sipuleucel-T组虽然只有1例患者获得了病灶的部分缓解，在疾病进展时间（3.7 vs．3.6个月）和PSA缓解率（2.6% vs.1.3%）上与安慰剂组无差别，但sipuleucel-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.8个月与21.7个月，生存期延长了4.1个月（P=0.017），患者的死亡危险相对下降了22%。
Sipuleuce1-T组的3年生存率为32%，而对照组为23%。免疫学监测在治疗第6周时，治疗组73%的患者产生了T细胞增殖反应，而安慰剂组只有12.1%；而且证实了对于不同亚组的前列腺癌病人（Gleason分级、骨转移等），sipuleucel-T延长CRPC患者生存期的效果是一致的。从Ⅲ期临床试验不良反应看，注射sipuleucel-T的不良反应主要表现为一些轻度的寒战、发热、头痛等。这些不良反应多能忍受或是通过注射前的药物预防而减轻。
基于上述Ⅲ期临床研究结果，2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel-T用于治疗CRPC，而且推荐在化疗之前应用，为CRPC的治疗又增添了一种新的耐受性良好的手段。
3.2 PROSTVAC疫苗
PROSTVAC是一种痘病毒的疫苗，病毒载体内含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和三种共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体的免疫反应。该疫苗用法简单，通过皮下注射。Ⅱ期临床研究的结果显示出PROSTVAC对CRPC高度的抗肿瘤活性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差别，但生存时间延长了8.5个月（25.1 vs. 16.6个月，P=0.0061），而副作用少，引起了广泛的关注[3]。因此在英国已经启动了一项Ⅲ期研究以评价PROSTVAC在mCRPC的临床价值。
4．针对骨转移灶的药物，进一步降低CRPC骨不良事件的发生和提高生存
骨转移是晚期CRPC面临的一个必然问题，超过90%的mCRPC患者伴有骨转移，严重者可引起患者骨痛、骨折等严重骨不良事件。虽然89锶和153钐同位素被批准用于治疗晚期前列腺癌骨转移，主要作用为减轻骨痛等症状，但尚无研究证实对延长骨转移性CRPC的生存有益。目前在治疗CRPC伴骨转移灶的药物主要有常规应用的双膦酸盐、新颖药物地诺单抗（Denosumab）和223镭。
4.1 放射性核素223镭
223镭是一种半衰期为11.4天的核素，释放的α粒子可导致DNA的损伤，镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。2008年英国开展的一项随机对照Ⅲ期临床试验ALSYMPCA（Alpharadin in SymptomaticProstate Cancer）[14]，921例患者按2:1的比例随机分为氯化镭-223组和安慰剂组，结果显示：氯化镭-223组的中位生存期时间为14.9个月，而安慰剂组为11.3个月，接受氯化镭-223组的死亡风险减少了30%（P< 0.001）。
两组首次出现骨相关事件的中位时间分别为15.6和9.8个月（P< 0.001）。氯化镭-223组除了腹泻的发生率高于安慰剂组（25% vs. 15%）外，其他所有的不良反应均未增加，包括骨髓抑制，因此氯化镭-223耐受性好。美国FDA于2013年5月批准厂氯化镭-223治疗无内脏转移性的骨转移性CRPC，这是首个能延长CRPC伴骨转移总生存时间的核素药物。
4.2地诺单抗
地诺单抗是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。在一项随机、双盲安慰剂对照的Ⅲ期研究中[15]，1432例无转移但有较高骨转移风险的CRPC患者按1:1比例分为地诺单抗组（120mg，每4周一次，皮下注射）或安慰剂组，结果发现：与安慰剂组相比，接受地诺单抗治疗的患者开始骨转移的时间延迟了4.3个月（29.5个月vs. 25.2个月），但患者OS无改善。
在去势抵抗的前列腺癌骨转移1904例患者中[16]，地诺单抗与唑来膦酸治疗骨转移的疗效及安全性的随机、对照Ⅲ期研究中，在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，地诺单抗相比唑来膦酸显示出明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.7个月与17.1个月（P= 0.0002），但在生存和肿瘤进展时间两者上无差异。因此NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的治疗。
5．CRPC的靶向治疗期待突破
在CRPC的治疗中，靶向治疗一直是临床研究的重点，但至今未能取得突破，多个药物如贝伐珠单抗、舒尼替尼、阿曲生坦（atrasentan）、Lenalinomide、Aflibercept、Dasatinib、GVAX、DN101和Zibotentan在Ⅲ期研究中均未能显著延长CRPC的生存[17]。 2012年美国密歇根大学报告了卡博替尼（cabozantinib）治疗CRPC的Ⅱ期临床试验的结果[18]，显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广泛的关注。卡博替尼是针对MET和VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。该项试验共入组CRPC患者171例。
在第12周时评价软组织病灶有不同程度缩小的患者占72%，客观有效率5%，稳定75%，进展11%。对骨转移灶的疗效显著，149例有骨转移的患者中，68%治疗后患者骨扫描上的病灶缩小，其中12%的骨病灶完全消失。67%的患者骨痛减轻，56%减少或停用止痛药。卡博替尼最常见的3级不良反应有疲劳（16%）、高血压（12%）和手足综合征（8%）。
而另一药物Tasquinimod，具有抑制血管生长和免疫调节的双重作用，化疗前的mCRPC患者接受Tasquinimod后的Ⅱ期结果，与安慰剂相比，其PFS延长了4.3个月（7.6个月与3.3个月，P= 0.0042），OS延长了3个月（34.2个月与30.2个月）[19]。卡博替尼和Tasquinimod在CRPC中显示出了良好的应用前景，其Ⅲ期研究正在进行之中，结果拭目以待。
小结与展望
综上所述，CRPC的治疗手段越来越丰富，包括新颖的内分泌药物、免疫治疗手段、校素和化疗等。新的内分泌药物已成为其主要治疗手段、其次免疫治疗手段、核素治疗在延长前列腺癌患者生存的同时，具有更加良好的耐受性，而多西他赛和卡巴他赛在CRPC的药物治疗中仍占有重要的历史地位，因此这促使我们思考如何合理序贯应用这些新的治疗手段，如何优化CRPC的治疗策略，可望为CRPC患者带来更大的生存获益。
