郭军：2014年黑色素瘤治疗最新进展与未来趋势
2014年6月ASCO大会在芝加哥如期而至。这次大会正值ASCO五十周年华诞，全球肿瘤学者共聚一堂，集中展示了人类在征服癌症的道路上所取得的辉煌进步。在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗PD-l抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其他多种恶性肿瘤的治疗模式。
因而，黑色素瘤的会场总是座无虚席。黑色素瘤这一十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎我们已经依稀看到扼住这条恶龙喉咙的一天即将到来。
一、免疫靶向治疗前景光明
1．抗PD-1单抗再续神话
2011年美国FDA批准了Ipilimumab（Ipi，抗CTLA4单抗）上市，这是近30年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1单抗和Ipi的作用机制类似但有所差别，T细胞表面CTLA-4与抗原提呈细胞（树突细胞）的B7配体结合，在抗原递呈阶段抑制T细胞的活化。而T细脆表面PDI与肿瘤细胞的PD-L1结合，则会导致T细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的抑制，从而使T细胞能够杀伤肿瘤细胞。
Antoni Ribas教授报道了MK-3475（Pembrolizu.mab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型）治疗晚期黑色素瘤的一项大型Ⅱ期临床研究，这是黑色素瘤史上最大宗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共人组411例患者，包含190例既往未接受过Ipi( IPI-N)和221例既往接受过Ipi (IPI-T)的患者，全组23%为初治患者。结果显示IPI-N组患者的ORR为40%（包括8%的完全缓解），IPI-T组患者为28%。中位PFS时间分别为24周及23周，有效患者的中位疗效持续时间未达到（6+~76+月），有望超过2年。目前中位OS时间未达到，1年OS率为71%。毒副作用耐受性良好，12%患者出现3/4级副作用，仅有4%患者因副作用停药。
F． Stephen Hodi教授报道了BMS-936558(Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆抗体IgG4型)的I期临床研究。这是目前抗PDI抗体治疗随访时间最长的一项研究。该研究共人组复发难治的黑色素瘤患者107例，分别接受0.1、0.3、1、3和l0mg/kg，每2周重复治疗，无初治患者。全组有效率为32%，中位有效时间为22.9个月，3m/kg组的OR率达41%，全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及4l%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。结果还发现肿瘤表明PD-L1（+）与（-）的患者PFS时间分别为9.1个月及1.9个月，说明肿瘤表面PD-I.1(+)有可能作为使用抗PD-I抗体的疗效预测指标之一。
2．免疫靶向治疗的联合有可能更获益
Mario Sznol教授对抗PD-I( Nivolumab)d单抗和抗CTLA-4单抗(Ipi)的联合治疗做了详尽报道。该研究为I期临床研究，分为5个剂量组。共入组患者 53例，其中初治患者55%。结果显示总体有效率为42%．完全缓解17%，接近半数患者(42%)肿瘤缩小大于等于80%，1年及2年的OS率为82%及75%；
其中Niv 1mg/kg和Ipi 3mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解l8%，2年的OS率为88%，亚组分析显示BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3-4级的不良反应明显升高(62%)，23%的患者因为治疗副反应停药，l例患者出现治疗相关性死亡（结肠炎导致的多器官衰竭）。如何解决免疫靶向药物联合后毒副作用，仍需进一步探索。
3．疫苗研究终于有所突破
2013年的ASCO曾报道了肿瘤疫苗T-VEC（OPTiM）的初步疗效。今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。 T-VEC为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒I型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌GM-CSF而增强免疫功能。
研究共人组进展期黑色素患者436例，按2:1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组，初治患者27%。T-VEC的客观有效率为26%，其中11%获得CR，而单纯GM-CSF组客观有效率仅有60%。在ITT人群中，与GM-CSF相比，T-VEC延长OS时间4.4月，且耐受良好，无3级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长OS时间的黑色素瘤疫苗。
4．国外同道也开始关注肢端与黏膜等黑色素瘤特殊亚型
既往免疫靶向洽疗的研究多集中于白种人最常见的皮肤黑色素瘤，而对黏膜，肢端及脉络膜等亚型的疗效的报道几乎没有。本次ASCO大会报道分别报道了Ipi在肢端及脉络膜黑色素瘤中的疗效，显示Ipilimumab在该亚型中的疗效级皮肤黑色素瘤中相当，虽然例数很少，但这位免疫靶向治疗在黏膜和肢端黑色素瘤当中的应用提供一定的参考，更大宗的临床研究尚等待亚洲同道共同努力去完成。
二、靶向治疗仍为热点
1．NRAS突变的治疗有突破
NRAS突变的黑色素瘤患者在白种人发生率约20%，国人发生率约8%，预后不佳，目前无针对性的靶向药物。既往曾报道MEK抑制剂治疗NRAS突变患者的疗效不佳。基础研究发现NRAS突变常伴发MAPK通路的活化及细胞周期检测点的失调，这为MEK及CDK4/6抑制剂联合治疗NRAS突变患者提供了理论基础。
Jeffrey Alan Sosman教授报道了一项I BlⅡ期临床研究，观察LEE011（CDK4/6抑制剂）联合Binimetinib（MEK抑制剂）在NRAS突变进展期黑色素瘤患者中的疗效。14例患者人组该临床研究，其中6倒患者获得PR，6例患者SD，至报告时仍有8例患者接受治疗（治疗时间2-8月）。该研究是目前报道NRAS突变患者疗效最佳的一项研究，相关的Ⅱ期临床正在进行中。
2．BRAFi联合MEKi的疗效更为确切
既往已报道BRAFi联合MEKi治疗BRAF-V600突变患者的疗效优于DTIC化疗单药，基础研究表明BRAFi联合MEKi能延长BRAFi耐药时间，提高治疗有效率。今年Georgina V.Long教授报道了Combi-d试验的最新数据，该研究为一项国际的Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者423例，分别接受Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib (MEKi)和Dabrafenib (BRAFi)+安慰剂，结果显示D+T的PFS时间明显优于单药组(9.3和8.8个月，P=0.023)，ORR也显著增高(67%和51%，P=0.023)联合组的死亡风险下降了37%。
3．BRAFi耐药机制的深入研究
BRAF抑制剂耐药作用机制是本次大会的研究重点之一。其机制复杂，与分子通路MAPK，PI3K及肿瘤微环境等均相关，还有可能与肿瘤内BRAF突变的异质性相关。 Celeste Lebbe等分析了肿瘤BRAF V600突变水平与BRAF抑制剂Vemurafenib疗效的相关性。44例接受Vemurafenib治疗患者的分析中，发现BRAF V600突变水平与疗效明显相关，BRAFV600突变高水平者，治疗反应率更佳，随访至10月前的PFS显著优于低水平者，但这优势未持续到10个月后。该研究提示了BRAF等位突变的定量化可能是BRAF抑制剂疗效预测的因子。
Matteo S．Carlino等亦对BRAF抑制剂的耐药机制进行了进一步的探讨。MEKl突变为BRAF抑制剂可能的耐药机制，通过对3个研究数据的123例患者的回顾，他们发现治疗前存在MEKP124突变的患者接受BRAF抑制剂的治疗有效率及PFS时间均明显劣于野生型患者，分别为33%vs71%。3.1个月vs 4.8个月。通过对BRAF突变细胞系的研究亦发现，与MEK野生型细胞系相比，存在MEKP124突变的细胞系对BRAF抑制剂Dabrafenib敏感性差，但对ERK抑制剂则敏感性相当。这为BRAF抑制剂耐药患者的进一步治疗，提供来了方向。
三、化疗药物的进展
随着PD-1单抗、CTLA-4单抗、BRAFi和MEKi这些新药的问世，化疗有可能逐渐退出历史舞台。但这些药物在中国均未上市，且费用不菲。因此在现阶段，化疗对于中国黑色素瘤患者来说还是一项重要的治疗手段。
本次会议更新了白蛋白紫杉醇与达卡巴嗪对照的Ⅲ期随机对照研究的生存结果，共人组529例患者，随机接受白蛋白紫杉醇150mg/m2，dl，8，15使用，每28天重复和DTIC l000mg/m2，dl，每21天重复。结果显示白蛋白紫杉醇的PFS为4.8个月，优于DTIC组的2.5个月，P=0.044，总生存时间分别为12.6和10.5个月，P=0.27，但亚组分析显示>65岁，MIC期和LDH升高的白蛋白紫杉醇治疗患者在OS方面更获益。
另有一项Ⅱ期临床报道了Pazopanib联合紫杉醇在进展期黑色素瘤的疗效，ORR达40%，疾病控制率为89%，6个月的PFS为70%，1年OS 43%，不良反应耐受良好。显示了pazopanib联合紫杉醇较好的临床应用前景。
四、术后辅助治疗的新契机
大剂量干扰素是目前被证明唯一能延长高危皮肽黑色素瘤RFS的辅助治疗模式，而Ipi是近30年中唯一被证实能延长晚期黑色素瘤生存的药物，在辅助治疗方面Ipi是否也能延长术后患者RFS和总生存？本次大会报道的E18071研究对此做出了解答。
Alexander M．Eggermont教授报道了这项Ⅲ期随机对照临床研究的结果。该研究共人组了951例Ⅲ期术后患者，按1:1分别接受治疗组(n=475) Ipi l0mg/kg 3W×4周期，后转为每3月一次的维持治疗至3年或复发、毒性无法耐受，或者对照组(n=476)接受安慰剂治疗。Ipi组的RFS时间为26.1月，优于安慰剂组的17.1个月，P=0.0013，目前尚未获得OS时间。但Ipilimumab治疗组的不良反应显著，52%的患者因不良反应停药，5例患者死于药物毒性。
虽然该项研究在RFS方面得到了阳性结果，但是该研究未和现行的标准治疗干扰素作为对照，且与既往的E1684，E1690和E1694试验中高剂量干扰素的RFS时间相仿，因此目前还不能完全肯定Ipi的辅助治疗作用，需等待Ipi或抗PD-I单抗与干扰素对照的Ⅲ期研究结果。
总之，今年有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在以下方面：首先，免疫靶向治疗已成为目前黑色素瘤治疗中的翘楚，特别是抗PD-1单克隆抗体MK-3475和BMS-936558，平均有效率40%左右，而且有17%左右的完全缓解率，有效患者的PFS将近2年，把晚期黑色素瘤的治疗推到了一个新的高度，肿瘤组织是否表达PD-LI和疗效的关系存在争议，如何甄别那些可能获益的患者是下一步研究重点；
其次，免疫靶向治疗在辅助治疗方面初露头角，但这些新兴药物在辅助治疗方面的作用还有待确证。正如一位黑色素瘤学者所说“the best isyet to come”，我们相信未来黑色素瘤的治疗将会好戏连连。
