第十七届全国临床肿瘤学大会暨2014年CSCO学术年会

陈立波:索拉非尼为碘难治性甲状腺癌提供新的治疗选择

   2014-09-25
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在今年的CSCO甲状腺癌治疗专场,上海交通大学附属第六人民医院陈立波教授与大家分享了甲状腺癌的最新治疗进展,对甲状腺癌的流行病学现状、最新治疗进展以及索拉非尼等分子靶向药物在碘难治性甲状腺癌治疗中应用进展等问题进行了报告,丁香园就此对陈教授进行了采访。

丁香园:刚刚陈教授有提到目前甲状腺癌在中国的发病率不断走高,那么能不能请您简单介绍一下这个原因可能是什么以及中国的甲状腺癌的流行病学特点,就是说与欧美各方面有哪些不同之处呢?

陈立波教授:甲状腺癌在全球都是一个发病率增长比较快的疾病。在过去三十年里,甲状腺癌呈现持续快速增长。近些年呢,在美国也好,在中国也好,都有相类似的表现。目前从文献数据来看,全球每年新增的病例大概接近三十万。

从发病率来看,我们国家的女性发病率目前大概在十万分之七,在男女性别比例方面呢,女性要占优势,大概和男性的比例在三比一这样一个水平。

究其原因,大家讨论过得非常多,这种现象受到很多因素的影响。比如碘的摄入量、射线,尤其是低剂量的电离辐射、遗传、促甲状腺素的水平、甲状腺慢性炎症等众多因素都有可能对甲状腺癌发病率的上涨和发生产生一定的影响。但有的时候往往是错综复杂的,不能知道哪个是主要原因,可能是多种因素叠加的结果。

从公众关注角度出发的话,实际上碘的摄入量一直是大家非常关心的问题,因为碘的摄入量过少或者是过高都会导致甲状腺疾病的发生。我们知道,单纯的甲状腺肿或者是结节性甲状腺肿往往是由于碘的摄入量不足导致的,但这种状况在我国进行了全国实行食盐加碘计划以后实际上得到明显的改观。

但随之而来的是我们甲状腺癌的发病率并没有下降,事实上,在上升。那么甲状腺癌的发病率的上升是否跟碘或者是食盐加碘这个工作有因果关系呢?现在还没有一个确切的数据。

从临床观察来看,沿海地区的发病率显然高于内地,最典型的是浙江、上海、大连等沿海城市,这些城市和地区女性甲状腺癌发病率已经非常高。我听说在浙江,尤其是杭州地区做了一项调查,显示甲状腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤;在北京,女性的发病率已升至第四位。不难看出,甲状腺癌在过去的这些年里发病率的增长是非常显著的。

另外一个平时要特别注意的就是低剂量电离的辐射,因为我们知道辐射无处不在,恰恰低剂量的电离辐射会导致甲状腺癌的发生或者说发生率的增高。所以我们在医疗过程或者是日常生活当中要对电离辐射有一个比较敏感的认识。我们知道以前切尔诺贝利核电站或者是其它核电站事故出现以后,往往都是空气 、水或者是环境当中有低剂量的放射性碘或者是铯,它释放出的射线可能对甲状腺有种致癌作用。

另外就是我们在利用医用电离辐射进行疾病诊治时,也要对其潜在的危害有所认识。在我们使用CT或者是普通X射线的时候对甲状腺进行适当的防护是必要的,尤其是对于青少年和儿童。

丁香园:您也提到放射性碘(RAI)难治的进展性、局部晚期或转移性、分化型(乳头状/滤泡状/许特耳氏细胞)甲状腺癌(DTC)一直是临床上难点问题,那么在索拉非尼等分子靶向治疗运用之前,临床上主要的治疗方式主要有哪些呢?索拉非尼的研发上市对于改观RAI难治性DCT的治疗产生哪些临床实践上的影响呢?

陈立波教授:甲状腺癌的治疗涉及到多个学科和多种模式。大家比较公认的是以手术为主,及初始治疗。在手术后,我们给病人选择什么样的后续治疗模式是根据疾病的临床分期、复发危险度分层,病灶对碘131或者是放射碘的摄取能力如何来综合考虑和决定的。碘131治疗是一个靶向性非常好的治疗方式,它的特异性较强,安全系数也很高,副作用相对较少,碘131治疗可以使分化型甲状腺癌患者的复发风险降低约百分之九十五。

同时,在碘131治疗后,还可以对患者进行全身的扫描,了解放射性碘在全身的分布状况,看除了甲状腺床以外还有没有其它地方有异常摄碘表现,进而去寻找和确诊一些可能存在的病灶。在此之后,我们往往进入漫长的定期随访。当然,有一些病灶不摄取碘131,或者虽然摄取,但病情一直在进展,还有一种情况就是反复治疗,剂量已经过大,比如超过里600毫居里的剂量。

目前临床大多数专家认为这些病人就可以称之为碘难治性甲状腺,对于碘难治性甲状腺以往我们怎么办呢?我们首先想到的是TSH抑制治疗。如若实在控制不住,我们还会采取以下方法:第一,外照射,主要针对局部残留或复发患者,我们用X射线或者是伽马射线等等来进行体外的照射,就是所谓的放疗-外照射治疗;另外一种方法就是化疗,我们用的比较多的就是阿霉素。

但是这两种手段,无论是射线还是化疗药物,对于甲状腺这种肿瘤而言,它们所产生的疗效相对有限,因为这个肿瘤的特点就是对放、化疗敏感程度比较差,所以这一部分病人在临床上是非常难以处理的。

最大的问题是什么呢?这些病人往往进展很快,碘难治性甲状腺癌一旦出现症状或者是临床提示进展,它的生存时间就大为缩短,只有两年半到三年半的生存时间,比临床上的一期、二期病人预后相比差得很多。一期、二期的病人可以在十年的时候还有百分之九十以上的存活率。而对于这种难治性病人来讲,一旦到了四期或者是我们所说的碘治疗无效的情况,病人的预后就会变得非常差。所以,国内外都正在不断寻找新的治疗方式,试图提高患者的存活时间,试图改善患者的预后。

在过去的十多年里面对于甲状腺癌分子病理学的研究中取得了一些关键性突破,而这个突破发现了很多基因突变以及突变之后导致下游信号通路持续性的激活,而这一激活和肿瘤的增殖、转移、浸润等等不良的临床病理特征关系密切。我们正是通过这种关系的发现去寻找到了新的治疗靶点,针对靶点开发出来一系列小分子酪氨酸激酶抑制剂,也就是我们所谓的分子靶向治疗药物。

这些药物可以针对这些靶点来抑制肿瘤细胞的增殖,当然还有另外一个作用就是抑制血管生成,它也可以间接地抑制肿瘤细胞的增殖,所以它是通过抑制肿瘤细胞的增殖以及抑制血管生成,或者是说改变肿瘤微环境的方法,起到了抑制肿瘤生长的效果。

而分子靶向治疗和传统的化疗不一样,分子靶向治疗当中肿瘤大多数是静止的,就是说肿瘤不增长就OK了,大小变化并不显著,或者说这样病人在治疗以后病情不再进展二区域稳定,而传统的化疗,也就是cytotoxic 药物,是没有靶向性的,它作用于人体以后会导致细胞的死亡或者说是细胞毒性的这样一个作用,所以它会出现肿瘤的缩小。遗憾的是,在甲状腺癌的治疗中,这个效果并不够理想。

到目前为止,大概有十种左右的靶向药物用于甲状腺癌的临床试验,大多数还在二期甚至是一期的阶段,少数已经完成了三期临床实验。在这里提一下两个应用前景较为明朗的药物:一个是乐伐替尼,这个产品在的三期临床试验结果已宣布达到终点(显著延长疾病无进展生存时间,它已经被美国、欧盟和日本认定为碘难性甲状腺癌治疗的孤儿药,但是它还没有获得FDA的上市批准,另外这个药物在进行临床三期治疗研究的时候,它所纳入的受试对象没有包含中国的患者,这是有点遗憾的。

而索拉非尼与此不同,它在进行全球三期临床试验的时候覆盖到美国、欧洲、日本、韩国、中国等等几乎全世界绝大多数国家和地区,而它获得的这个结果也是非常令人振奋的,尤其我们看到它的PFS延长了五个月。另外这个药物还有一个特别之处,在研究设计的时候采取了交叉实验。当安慰剂组的患者出现病情进展的状况下可以揭盲,揭盲如果确实是安慰剂的,我们可以把它交叉到治疗组,这样一来,安慰剂组患者实际上也会有很多病人会从索拉非尼治疗中获益,其本身的OS也得到了提高。所以这一点和其它的研究设计有所不同。

丁香园:如果中国新的适应症提出之后,对于碘难治性甲状腺癌患者的治疗有哪些影响呢?

陈立波教授:刚刚提到,从目前来看碘难治性甲状腺癌尚无标准的治疗模式或者是策略可供推荐,但从现有的指南来看,包括NCCN以及2009年ATA颁布的分化型甲状腺癌诊治指南来看,二者都做了这样一个明确推荐:对于此类患者,我们可以考虑推荐患者进行临床试验;在我们无法参加临床实验的情况下,可以推荐这种患者使用酪氨酸激酶抑制剂,这里包括索拉非尼、帕唑帕尼等。

从推荐的力度来看,因为在碘难治性分化型甲状腺癌领域至今还没有研究机构做过这些分子靶向药物头对头的比较,所以到目前为止还没有证据级别比较高的询证医学证据来进一步推进这方面的工作,但是我相信随着分子靶向治疗技术在甲状腺癌领域的应用经验不断增加,这方面的数据将会不断积累。

丁香园:那么基于我们已知的索拉非尼临床上的不良反应,现在有没有相应的应对策略呢?

陈立波教授:分子化学药物无论治疗哪种肿瘤,都会有一些共性的或者是发生率比较高的不良反应。好在大家对此已经有了较清楚的认识,也已经有一定的经验和方法来处理这些问题。比如分子靶向药物在肝癌、肾癌、结直肠癌等等肿瘤上的应用时间较长了,已经有很多临床实验或者说临床经验值得我们借鉴。

包括索拉非尼在内的靶向分子治疗药物在用于甲状腺癌的时候,无论是两期还是三期临床研究,评价它的安全性是一个非常重要的方面,研究者会对它的不良事件做出非常详细的记录和客观的评价,这一点将会会给我们后续的临床应用提供一些基本的知识储备。大多一到二级常见不良反应包括:手足皮肤反应、皮疹、腹泻等等,病情较轻,通常对症处理即可;但有一些三到四级不良反应的的病人则要考虑是否需要进行治疗药物的减量、暂停或终止治疗。

丁香园:感谢陈教授的精彩分享,祝您工作顺利!

编辑: 香农    来源:丁香园

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