郭艺芳教授点评 ACC2016 血脂异常领域三大重磅研究
2016 年美国心脏病学学会（ACC）年会已然走向尾声。与往届会议相同，这次盛会的学术内容精彩纷呈，而在血脂研究领域更是为我们送上了一份饕餮盛宴。
此间公布的三项临床试验（HOPE-3 降脂支研究、ACCELERATE 研究以及 GAUSS-3 研究）最值得关注。这些研究既有阳性结果、也有阴性结论，但无论结果如何，都为我们提供了重要信息。我们设计实施各种临床研究的目的是为了探究某些亟待回答的问题，而非为了追逐阳性结果。从此角度而论，我们应该为每一项临床试验的完成而喝彩。
HOPE-3 降脂研究：有望扩大他汀的适应人群
该研究显示，为心血管中度危险的人群应用瑞舒伐他汀（10 mg，QD）治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。目前，关于他汀在心血管病一级预防中的地位尚存争议，HOPE-3 降脂试验有助于消除这一争议。本研究有力证实在无心血管病的中危人群中应用他汀降低胆固醇同样可以获益。
本研究中，瑞舒伐他汀治疗组患者 LDL-C 水平在研究结束时较安慰剂组降低 26.5%。对于基线 LDL-C 水平为 3.31 mmol/L 的中危人群而言，这一降幅足以产生心血管获益。这一结果也符合 2010 年 CTT 荟萃分析所揭示的降胆固醇获益的基本规律。需要强调的是，虽然他汀具有多效性，但本研究中 LDL-C 水平降低是瑞舒伐他汀治疗组患者获益的主要机制。
「降胆固醇是硬道理」的理念同样适于本研究结果的解读。除胆固醇降低之外，不宜过分强调所谓降脂之外的作用、特别是抗炎作用，这样会偏离降胆固醇获益的本质。根据我国现行指南性文件，HOPE-3 研究中多数受试者的 LDL-C 目标值应为<3.4 mmol/L。而本研究受试者基线 LDL-C 平均为 3.31 mmol/L，多数人不具备应用他汀的指征。因此 HOPE-3 研究结论支持进一步扩大他汀应用范围。
关于这项研究结论应否在临床推广应用，除了考虑到相对危险度降低幅度外，还要考虑到其绝对获益幅度（本研究他汀治疗组中第一复合终点获益的 NNT 为 91）、获益风险比以及获益费用比。
有学者指出本研究中他汀的应用是基于受试者心血管危险分层，而非 LDL-C 水平，因而赞同美国降胆固醇治疗指南中放弃降胆固醇目标值的做法。这种观点不符合我国国情。若忽略基线胆固醇水平为所有心血管中危人群服用他汀，将会大幅增加治疗费用。
并且既往研究显示，我国人群对于他汀的耐受性较欧美人群更差，这种用药模式势必将增加不良反应的风险。为进一步明确这一问题，尚需对参与本研究的我国受试者进行细致分析。
ACCELERATE 研究：CETP 抑制剂再遇滑铁卢
去年 10 月份，礼来公司宣布提前终止 ACCELERATE 研究，因为中期数据分析显示，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂 evacetrapib 不能减少受试者心血管终点事件，该公司决定停止对这种新药的研发。在今天的 ACC 年会上，研究者公布了此研究的具体情况。
研究结束时，evacetrapib 可使 HDL 升高 130%，并使 LDL 降低 37%。然而，如此显著的血脂参数改变却未带来主要心血管终点事件的减少。
这一结果既在意料之中又有些令人费解。此前旨在升高 HDL 的临床研究均未取得阳性结果，因此 ACCELERATE 研究未能获得预期疗效应在情理之中；但如此显著的 LDL 降幅亦未能产生心血管获益，这的确难以理解。对此，有以下可能的解释：
1. 替代终点（如 LDL-C) 并不总能与临床终点保持一致；
2. 倘若「HDL 假说」成立并且 HDL 的确是心血管系统的保护性因素，那么最关键的问题不在于 HDL 的量而在于其功能；
3. 随访时间过短（不足 3 年），LDL 降低的获益尚未得到显现；
4. 现有研究已证实通过他汀或依折麦布降低 LDL 有助于降低心血管事件风险，但并非任何降低 LDL 的疗法均能使患者获益；
5. 某些药物虽然具有降低 LDL 的作用，但因其潜在的毒副作用可能抵消 LDL 降低所带来的获益。例如 CETP 抑制剂在降低 LDL 的同时可能还具有对心脏不利的影响，所以研究结果不会看到终点事件的减少；
6. 本研究中 evacetrapib 具有轻度升高血压的作用，这种不利的影响也可能抵消 LDL 降低的益处。
evacetrapib 是继 torcetrapib 和 dalcetrapib 之后又一种停止研发的 CETP 抑制剂。首先，在 2007 年 ACC 年会上公布了关于 torcetrapib 的 RADIANCE I、RADIANCE II 以及 ILLUSTRATE 三项研究结果。这些研究表明，CETP 抑制剂 torcetrapib 虽然能显著升高 HDL 胆固醇水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。
随后，人们把目光集中在研究更为深入的 CETP 抑制剂 dalcetrapib 上。然而，继 dal-PLAQUE 研究得出颇为模糊的结论后，随之结束的 dal OUTCOMES 研究再次表明，应用 dalcetrapib 仅能升高 HDL-C 水平，却未能减少急性冠脉综合征患者不良终点事件的发生。
如今，ACCELERATE 研究再次显示 evacetrapib 未能达到预期疗效，使得 CETP 抑制剂的前景变得更为黯淡。虽然关于 anacetrapib 的研究 REVEAL 试验仍在继续，但目前来看其取得阳性结果的希望非常渺茫。ACCELERATE 研究得出阴性结论，所反映的也许不是 CETP 抑制剂的失败，更可能提示着 HDL 学说的破灭。至少，HDL 不应作为今后药物干预的靶点。
GAUSS-3 研究：PCSK-9 抑制剂又续辉煌
本研究表明，对于因肌肉症状不能耐受他汀治疗的患者，应用 evolocumab 治疗的降低 LDL-C 的作用显著优于胆固醇吸收抑制剂依折麦布。
目前针对 PCSK-9 抑制剂已经完成了一系列研究，如 LAPLACE-2、DESCARTES、MENDEL-2、RUTHERFORD-2、GAUSS-2、ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和 II，以及 ODYSSEY COMBO 等等，这些研究初步论证了 PCSK9 抑制剂的降胆固醇作用，表明 alirocumab 可使 LDL-C 降低 39%～62%，evolocumab 可使 LDL-C 降低 47%～56%，且其心血管系统安全性良好。
GAUSS-3 研究的完成，进一步肯定了其强效降胆固醇作用。因而，此类药物的应用前景被广泛看好。目前最值得期待的是关于此类药物的临床终点试验。FOURIER 研究可能将成为第一项针对 PCSK9 抑制剂的临床终点试验。若本研究结果证实通过联合应用 PCSK9 抑制剂与他汀可以较单用他汀进一步降低心血管终点事件的发生率，将会为此类药物的临床广泛应用奠定扎实的基础。
血脂异常、特别是高胆固醇血症是最为重要的心血管病危险因素之一。本届 ACC 年会期间所公布的各项成果，将进一步完善血脂异常管理策略，为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治起到积极促进作用。
本文作者为河北省人民医院副院长郭艺芳教授，更多 ACC2016精彩内容请点此查看。
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