ACC 2017 重磅：FOURIER 研究首证 PCSK9 抑制剂可减少心血管终点事件

美国心脏病学年会（ACC2017）即将于 3 月在美国华盛顿召开，日前具有里程碑意义的 FOURIER 试验公布了初步结果。

本研究是第一项关于新型降胆固醇药物 PCSK9 抑制剂的临床终点试验。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）抑制剂是又一类新型降胆固醇药物。PCSK9 可以增加 LDL 受体在肝细胞中的降解，减少肝细胞表面的 LDL 受体数量，从而提高 LDL-C 的生成率。PCSK9 抑制剂正是通过阻断这一过程，以全新的方式发挥强效降胆固醇作用。

FOURIER 共纳入 27564 例受试者，纳入标准包括：年龄 40～85 岁，具有明确的心血管病史，空腹 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L 或非 HDL-C ≥ 2.6 mmol/L，空腹甘油三酯 ≤ 4.5 mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀（≥ 20 mg 的阿托伐他汀或等同强度的其它他汀）。

该研究将受试者随机分为两组，一组予以 Evolocumab ，每两周或每月 1 次；另一组予以安慰剂治疗。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建。随访时间约 5 年。

据最新消息，FOURIER 研究主要终点与关键性的二级终点（心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中）均达到阳性结果。这一研究将成为降脂治疗领域具有里程碑意义的临床试验之一，并进一步夯实了胆固醇理论的基础。本研究详细结果将于ACC 2017 年会期间公布，届时其主要看点包括以下几方面：

1. 看 LDL-C 降幅

现有研究表明，PCSK9 抑制剂降低 LDL-C 的幅度一般在 50％-60% 之间。FOURIER 研究中安慰剂组患者基线 LDL-C 水平为 2.37 mmol/L，若 evolocumab 能使 LDL-C 降低 50%，研究结束时 evolocumab 组患者 LDL-C 应为 1.1～1.2 mmol/L 左右。

2. 看临床终点获益

根据研究者所发布的初步消息，本研究主要复合终点（首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建）与关键性的二级终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出阳性结果。二级终点由三项硬终点所组成，因而其降低令人振奋。然而，主要终点与次要终点仅得到统计学显著性降低是不够的，更重要的看其降低幅度。按照 CTT 荟萃分析结论，推测本研究中终点事件降低幅度应该在 20-25% 之间。倘若这一预测是准确的，将会进一步夯实胆固醇理论，并完成从胆固醇假说到胆固醇理论再到胆固醇定律的蜕变。当然，另一个重要看点是全因死亡率与心血管死亡率有无显著降低，毕竟这两项指标是最硬的终点。

3. 看不良反应

PCSK9 抑制剂对认知功能的影响是人们广泛关注的问题之一。消息称 FOURIER 试验的子研究 EBBINGHAUS 试验也达到了预设主要终点，即 evolocumab 治疗并不会对认知功能产生不利影响。此外，近期有荟萃分析显示此类药物可能增加白内障的发生率，FOURIER 试验研究中关于白内障的数据也值得关注。多项研究显示他汀对于糖代谢具有不良影响，PCSK9 抑制剂是否也具有同样作用，也是本研究的看点之一。

4. 看 NNT

无论哪项终点，仅仅达到统计学意义上的降低是不够的。如果 NNT 过大，该治疗措施的临床价值则随之下降。根据本研究设计以及前文推测的 LDL-C 的降幅，其主要复合终点降低的 NNT 可能在 50-100 之间。

倘若上述推测与该研究实际结果较为接近，则说明 CTT 荟萃分析所揭示的胆固醇降幅与临床终点获益之间的关系具有普适性，而不是仅限于他汀。这样的话，他汀的多效性则将由科学学说变为美丽的传说。

需要指出的是，迄今为止他汀仍是临床研究证据最为充分的降胆固醇药物，在短时间内其核心地位不会被动摇。无论胆固醇吸收抑制剂还是 PCSK9 抑制剂，均不会以他汀的终结者的身份出现，只是作为他汀的替代或补充，在他汀治疗基础上应用，或用于不能耐受他汀治疗者。但这些新型降胆固醇药物的临床应用，在一定程度上结束了「唯他汀独尊」的理念，为降胆固醇治疗提供了更多选择，也进一步完善了胆固醇理论与血脂异常防治策略。

编辑： 青柳    来源：郭艺芳心前沿