权衡出血和缺血风险 阿司匹林何去何从？

TCT2014会议上，来自弗罗里达大学的Anthony Bavry博士报道了一篇题为“阿司匹林：最为人熟知，也最被人误解的抗血小板药物”的文章。阿司匹林在初级预防中的作用一直备受争议，但是自从ISIS-2研究显示阿司匹林使急性心肌梗死患者死亡率下降23%之后，其在二级预防中的作用罕被质疑。

2002年一项针对抗血小板治疗预防高危人群死亡、心梗和卒中的随机试验的荟萃分析表明，阿司匹林预防近25%的严重血管事件。但是以上数据大部分来自前他汀时代，并且在出现更为有效的抗血小板药物之前。

那么当临床医生逐渐将关注点转移到权衡新型抗血小板药物出血风险和潜在缺血治疗获益的时候，阿司匹林将何去何从？

抗血小板药物选择和出血风险

对于发生急性冠脉综合征（ACS）或行PCI植入支架的患者，目前推荐双联抗血小板治疗。阿司匹林+氯吡格雷是常用的双联抗血小板治疗策略，但普拉格雷和替格瑞洛等更为有效的抗血小板药物使用也越来越多。另外，许多适合双联抗血小板治疗的患者正在服用口服抗凝药。

和所有抗血小板治疗药物一样，阿司匹林也并非全无害处。服用阿司匹林5年，上消化道出血风险增加1.5-2倍，尤其是对于70岁以上的患者，上消化道出血风险更大。消化道出血与ACS患者死亡与缺血并发症独立相关。肠溶性或缓冲型阿司匹林能否降低消化道出血风险尚不清楚，但减少剂量似乎能够降低出血风险。

阿司匹林最佳剂量

抗栓试验协作组总结道阿司匹林75-325mg的剂量范围在抗血栓疗效方面与很高剂量（500-1500mg）相当，且副作用较少。尽管阿司匹林是心血管药物中使用最为广泛的药物之一，但目前尚未确定其在75-325mg剂量范围内的最佳剂量，另外，千差万别的阿司匹林剂量使得在解释双联抗血小板治疗试验结果上更为复杂。

阿司匹林联用P2Y12抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）与阿司匹林单一用药相比，出血风险增加。而CURE研究表明双联抗血小板优于阿司匹林单一治疗，用药剂量则由医生定夺（推荐剂量范围为75-325mg）。

针对CURE研究的事后分析表明，增加阿司匹林剂量显著增加阿司匹林+安慰剂或阿司匹林+氯吡格雷治疗组患者主要出血发生率，就阿司匹林+氯吡格雷治疗组患者而言，阿司匹林≤100mg、101-199mg和≥200mg三种剂量下，主要出血发生率分别为3.0%、3.4%和4.9%，但阿司匹林剂量增加并未使缺血治疗获益增加。

PLATO研究表明替格瑞洛与氯吡格雷相比，ACS患者血管性死亡、心梗以及卒中等组成的复合终点事件发生率降低16%，但是阿司匹林剂量并不一致。而一项地理性分析显示，在北美地区，氯吡格雷与阿司匹林联用似乎优于替格瑞洛与阿司匹林联用，这可能归因于北美地区阿司匹林使用剂量较大。

在CURRENT OASIS 7研究中，研究人员纳入超过25000名ACS患者，比较低剂量阿司匹林（75-100mg）与高剂量（≥300mg）的疗效，结果表明支架植入后第一个月，两种剂量在缺血性事件和主要出血方面作用相仿，但低剂量组次要出血发生率较低。对此，Valentin Fuster博士（纽约西奈山医院）评论道，高剂量阿司匹林支持者是时候面对现实，并修改临床实践了。

于是，2013美国ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南推荐阿司匹林维持剂量为81-325mg，并指出与替格瑞洛联用时，阿司匹林最佳维持剂量为81mg。而2014欧洲心肌血运重建指南明确指出阿司匹林维持剂量为75-100mg。但指南在美国的全面实现可能还需要很长的一段时间，注册数据资料显示大多数STEMI和非STEMI幸存者出院时仍服用高剂量阿司匹林，仅有35.6%服用低剂量阿司匹林。

三联治疗，三重威胁

许多服用口服抗凝药的患者发生ACS或行PCI之后成为阿司匹林+氯吡格雷+华法林三联治疗的潜在候选人选，现行指南建议根据患者出血风险和支架类型在三联治疗3-6个月后停用阿司匹林或氯吡格雷。

停用阿司匹林的证据支持来自WOEST研究，该研究表明对于房颤并行冠脉支架植入术的患者，氯吡格雷联合口服抗凝药与三联治疗相比，缺血治疗获益相似，但出血风险减少。

而最近在2014TCT会议上报道的ISAR-TRIPLE研究比较了6个月与6周三联治疗对于600多名口服抗凝药并行PCI的患者的疗效，该研究与WOEST不同的是，在第6周时停用氯吡格雷。

研究结果表明6个月与6周三联抗血小板治疗TIMI主要出血率无差异，但是6周三联治疗任意BARC出血事件减少。研究牵头人Sarafoff博士表示，1-3个月后，他会逐步降级三联治疗，对于稳定型患者，停用氯吡格雷，而对于ACS患者，停用阿司匹林。

那么，对于服用华法林的患者，在指示事件后任一抗血小板药物治疗应持续多久呢？CORONOR研究评估了4000多名稳定型冠脉疾病患者，研究发现大于10%的患者服用口服抗凝药，其中3/4患者同时服用抗血小板药物（大多数为阿司匹林），但这一联用无额外获益，反而增加出血风险，研究人员总结道，在服用口服抗凝药的情况下，近期无心血管事件的患者不应同时进行抗血小板治疗。

双联抗血小板持续时间

那么，对于未服用口服抗凝药的患者又是如何呢？双联抗血小板治疗应持续多久呢？DAPT研究或许将给出答案，该研究就行PCI患者双联抗血小板治疗12个月和30个月进行比较，研究结果将于2014AHA年会呈现。

目前为止，研究表明双联抗血小板治疗3-6个月不额外增加支架内血栓或其它心血管事件，值得一提的是，在这些研究中，停用的是氯吡格雷，而阿司匹林持续时间并不明确。总而言之，阿司匹林似乎仍有用武之地。

编辑： 沈亮    来源：丁香园