AHA2014：PCSK9单抗有望用于他汀不耐受患者

ODYSSEY替代研究发现，在研PCSK9单抗alirocumab在他汀不耐受的高LDL-C患者中降LDL-C水平显著优于依泽替米贝，后者正是目前该类患者的常用药物之一。

本项研究还纳入了低剂量阿托伐他汀治疗组，结果发现他汀不耐受的患者中，75%的患者实际上能够耐受20-mg剂量的阿托伐他汀治疗。不过alirocumab的耐受性要显著优于阿托伐他汀，并且降LDL效果更好，此外，alirocumab治疗组患者中骨骼-肌肉相关的不良事件发生率显著低于阿托伐他汀和依泽替米贝治疗组。

Patrick Moriarty博士在AHA 2014科学会议上宣布，临床实践报道的他汀不耐受人群占10%-25%，而在他自己的脂质专科门诊中，该比例更接近50%。他表示：“他汀不耐受患者如何治疗一直是个难题，对于这部分人群，目前还缺少大型的随机化临床研究。”

他对ODYSSEY替代研究进行了如下总结：“这项研究显示，许多自以为他汀不耐受的患者其实也可以接受他汀治疗，而对于真正不耐受的患者，PCSK9药物也许是一种合适的替代疗法，不过该类药物的长期安全性和疗效仍有待研究。”

1. ODYSSEY替代研究结果

ODYSSEY替代研究招募了361名他汀不耐受的患者，包括极高心血管风险且LDL-C >70 mg/dL的患者和中/高心血管风险且LDL >100 mg/dL的患者。所有受试者均接受了4周的初始阶段安慰剂治疗，这一阶段共47名患者退出，其中25名患者表示出现肌肉相关症状。Moriarty称，这一现象突出了该受试人群的敏感性，因为有如此多的患者“连安慰剂都无法耐受”。

剩下的314名患者随机分配，126名患者每两周接受一次75或150 mg的alirocumab皮下注射治疗，125名患者每日服用10 mg依泽替米贝，另外63名患者每日服用20 mg阿托伐他汀。之后，所有患者接受开放标签的alirocumab治疗。

在双盲治疗期间，alirocumab治疗组中23%的患者退出治疗，其他组该比例为33%。治疗24周后， alirocumab治疗组LDL降低水平远远超出依泽替米贝治疗组。

表1. 24周时LDL降低程度（%）

依泽替米贝治疗组平均LDL水平降低至154 mg/dL，alirocumab治疗组降低至96 mg/dL，阿托伐他汀治疗组LDL水平数据并未正式公布，不过Moriarty在讨论中提到降低比例在30%左右。

三个治疗组都有大部分患者报告出现一些不良反应，不过alirocumab治疗组中，骨骼-肌肉相关的不良事件较少。

表2. 24周双盲治疗期间的不良事件

在之后的开放标签alirocumab治疗期间（平均14周），不良反应率有所下降。共56%的患者报告出现不良事件，但仅有3%的患者因此中断治疗。

讨论过程中，会议主席Philip Aylward提到，其他PCSK9抗体研究中没有这么高的肌痛发生率。Moriarty回应称，他汀不耐受患者属于特殊人群，“这部分患者往往也对其他药物不耐受。我们研究中心把他们称为'娇弱的花朵'，对他们进行治疗的难度很大。”

2. IMPROVE-IT研究预示alirocumab前途光明

Steven Nissen博士表示，IMPROVE-IT研究结果显示，依泽替米贝联合辛伐他汀可减少临床事件，这一可喜结果预示着PCSK9药物也很有可能达到降低临床事件的目标。

Nissen说：“既然降LDL效果较弱的依泽替米贝都能带来临床受益，这些强降脂药效果应该会更好。不过，正式临床研究结果出来之前，也可能存在变数。这些必要的临床研究已经在进行中了。”

他还补充表示：“在正式的临床研究结果出来之前，我建议将PCSK9药物的应用限制在病情严重的人群中，比如说ODYSSEY替代研究的受试人群。”

加利福尼亚大学的Karol Watson博士表示，alirocumab的降LDL效果惊人，这次研究也再次证明了该药具有良好的耐受性。不过，在确定这类药物适用人群之前，我们还必须进行长期的安全性和心血管临床结局研究。

Watson提到，这项研究最有意思的发现可能是，之前认定的他汀不耐受人群中，大部分患者实际上是能够耐受低剂量阿托伐他汀治疗的。Moriarty对此评论说：“我们确实尽了一切努力让这些患者坚持他汀治疗，比如更换不同的他汀药物、降低剂量以及间歇治疗等，所有这些努力确实也降低了一点LDL，但是PCSK9药物在这方面的优势无法超越。”

考虑到PCSK9药物是通过注射给药，有人表示是否需要担心患者的依从性问题，Moriarty对此的回应是：“完全不用担心，尤其是高风险人群。这些LDL水平很高的患者知道他们的风险很大，只要能降低LDL，这点不方便完全能够忍受。接受alirocumab治疗的患者会说‘这是我的LDL第一次降到100以下哎’，这让他们欣喜若狂。”

3. 依泽替米贝也是不错的选择

来自梅奥诊所的Ray Gibbons博士强调称，在临床结局的研究结果出来之前，这类药物不应用于常规治疗。

“在有临床结局的研究结果出来之前，我个人不太愿意采用这类药物，除非遇到像他汀不耐受的FH这类没有其他选择的患者。既然IMPROVE-IT研究结果不错，依泽替米贝也许是一个不错的选择，我们应当优先考虑依泽替米贝，而不是PCSK9药物。毕竟LDL水平也未必是越低越好，比如说torcetrapib和烟酸，他们都能降低LDL，但并没带来临床受益。要是FDA认为LDL越低越好，批准torcetrapib上市，我想美国早就一脚跨进坟墓了。”

编辑： 高飞    来源：丁香园