APASL2017：肝癌治疗的新方向和新靶点

原发性肝癌是严重威胁人类健康的一类疾病，在美国其他肿瘤病死率不断下降的前提下，原发性肝癌的病死率近年来仍在不断升高。在 2017 年 2 月 16 日的 APASL 肝病年会上的「医学科学的进步及其在肝脏病学上的应用」专题会议上，来自台湾国立大学医院的 Chen 教授就原发性肝癌治疗的新方向和新靶点做了精彩的报告。

Chen 教授首先介绍了在 1994-2003 之间美国癌症年病死率的变化趋势，在多数肿瘤病死率下降的情况下，肝癌病死率却在持续升高，近年来这种趋势依然在上升中。而肝癌的现有的治疗手段远远不能满足需要，而晚期肝癌的中位生存时间仅有 3 个月。

索拉菲尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂。索拉非尼不但可以阻断 Raf/MEK/ERK 通路介导的信号传导, 还可以抑制多种受体酪氨酸激酶, 包括与促新生血管有关的 VEGFR-2、VEGFR-3 与 PDGFR-β以及与肿瘤生长相关的 c-kit 与 Flt-3 等, 索拉非尼可阻断肝癌细胞内的新生血管生成并诱导细胞凋亡。

3 期临床试验的 SHSRP 研究中，索拉菲尼组中位生存时间 10.7 月，安慰剂组 7.9 月，差异有统计学意义。多项研究证实索拉非尼显著延长晚期 HCC 患者的生存时间。目前索拉菲尼已成为晚期肝癌的一线治疗。

1. 晚期肝癌的一线治疗

表 1   晚期肝癌的一线治疗 

2. 晚期肝癌治疗新方法注：OS: 总生存时间；TTP（延迟疾病进展时间）

①放射疗法：包括 Yt90 内放射（SIRT）和外部放疗；②抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3、抗胰岛素样生长因子 1；③溶瘤细胞病毒疗法：JX-594，Telomelysin (OBP-301)；④免疫疗法：免疫检查点抑制剂（抗-PD1 或 PDL1）。

1）尼鲁单抗（Nivolumab）是一种全人的 IgG4 抗 PD-1 的单克隆抗体，可以选择性地阻断 PD-1 和 PD-L1/PD-L2 之间的相互作用，恢复 T 细胞抗肿瘤细胞的免疫活性。尤其是对于 HCV 感染的肝癌应答反应更高。

2）错配修复缺陷：肿瘤细胞的微卫星不稳定现象主要是由于 DNA 错配修复不足所致。①种系（林奇综合征）和/或散在的变异（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EpCAM）；②表观遗传沉默（MLH1 过度甲基化）。

3）肿瘤错配修复缺陷的 PD-1 阻断：在 PD-1 阻断肿瘤错配修复缺陷的研究中，伴有 MMR 缺陷的 25 例结直肠癌、25 例错配修复正常的结直肠癌和错配修复缺陷的非结直肠癌患者分别接受抗-PD1 10 mg/kg, 每周 2 次治疗，结果伴 MMR 缺陷的结直肠癌的疾病控制率达 92%、不伴有 MMR 缺陷的结直肠癌的控制率仅 16%，伴 MMR 缺陷的非结直肠癌的控制率为 70%。

4）去甲柔红霉素克服肿瘤的异质性：甲基四氮唑结合或用柔红霉素化疗可能是一种新的方法，正在黑色素瘤和肺癌中进行临床试验。肝癌细胞的主要变异位点能否成为新的治疗靶点？其中 TERT 变异最为常见（50-60%）。

总之，HCC 治疗的方法很多，包括：①多种酶抑制剂，如 SOC；②免疫检查点抑制剂初现曙光；③HCC 的主要变异，目前尚不能形成药物靶点，但值得进一步研究；④联合治疗有待未来实验证实。

编辑： 青柳    来源：丁香园