第二十六届亚太肝病学会年会

APASL2017:免疫抑制治疗引起的 HBV 再激活

作者:郑慧珂    2017-02-20
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2017 年 2 月 18 日亚太肝病学会(APASL)年会上,来自香港肝移植研究所的 George Lau 教授进行了「免疫抑制治疗引起的 HBV 再激活」的专题演讲。

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HBV 再激活(HBVr)目前缺乏统一的定义,通常认为稳定或者已经检测不到 HBV DNA 的患者突然出现 HBV 复制增加,标志着肝脏 HBV 表达的增强。HBVr 可自发发生,但更多见于免疫抑制治疗、自身免疫性疾病或器官移植后。其中,免疫抑制治疗引起的 HBVr 往往引起严重的临床症状。George 教授从发病机理、发生率及危险因素、乙肝/丙肝使用 DAAs 或干扰素治疗及 HBVr 的处理等方面进行了汇报。

免疫抑制治疗引起 HBVr 早在 1975 年就有报道,当时美国约翰霍普金斯大学医学院的 Jack R 教授发现 2 例急性淋巴细胞白血病患者在化学治疗后出现 HBAg 滴度升高。1982 年 Hoofnagle 报道了 2 例无症状 HBsAg 携带患者在进行肿瘤化疗后数月发生急性肝炎。1991 年 Anna Lok 教授研究了接受细胞毒药物治疗的恶性淋巴瘤患者发生 HBVr 的时间和严重程度,纳入的 HBsAg 阳性患者 27 例,有 18 例发生 HBVr,其中无黄疸性肝炎 9 例,黄疸性肝炎 7 例,肝衰竭 2 例;HBsAg 阴性患者 73 例,10 例发生了 HBVr,其中无黄疸性肝炎 6 例,黄疸性肝炎 1 例,肝衰竭 3 例。因此,建议 HBsAg 携带者在接受肿瘤化疗过程中进行密切监测(1-2 周监测一次)。

免疫抑制治疗引起 HBVr 可分为两个阶段。第一阶段为免疫抑制阶段,因免疫抑制治疗引起宿主免疫下调,引起 HBV 病毒复制增加;第二阶段为免疫介导的肝损伤阶段,可发展为不同的临床结局,部分患者发生急性病毒性肝炎后恢复,部分患者持续慢性肝炎,部分患者发生肝衰竭及死亡。

免疫抑制治疗引起 HBVr 的危险率及危险因素如表 1 所示。这些患者大多有以下临床背景:1)血液系统恶性肿瘤及造血干细胞移植;2)实体肿瘤;3)风湿疾病;4)炎症性肠病;5)自身免疫性疾病。

表 1 引起 HBVr 的药物及危险评估

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但是免疫抑制治疗引起的 HBVr 到目前为止没有一个标准的术语和定义,而且多数相关研究是回顾性的,基线 HBV 状态的描述不完整,且对患者的随访不连续。目前常用的定义是 HBV DNA 水平升高 10 倍或 HBV DNA 阴性转阳性,ALT 水平升高 3 倍或者大于 100u/l,另外,需排除其他引起肝损伤的病因。

2016 年 Pattullo 教授对所有文献报道过的病例进行了 HBVr 发生率的分析(发表在 Clinical and Molecular Hepatology)。结果如表 2 所示。可以看出,HBsAg 阳性的患者,尤其是进行肿瘤化疗和器官移植的患者,HBVr 发生率显著高于 HBsAg 阴性患者。另外,相关研究表明,影响 HBVr 发生率的因素还包括 Anti-HBsAg 阴性、HBsAg 的变异(突变者危险增加 24 倍)、不同的免疫抑制治疗方案(比如包含 B 细胞毒性药物的方案更容易发生 HBVr)、合并丁肝或丙肝(不论使用干扰素还是 DAA 治疗,都增加 HBVr 的风险)。

表 2 免疫抑制治疗引起 HBVr 的发生率

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*病例个案报告或小样本系列报告

另外,相关研究表明,影响 HBVr 发生率的因素还包括 Anti-HBsAg 阴性、HBsAg 的变异(突变者危险增加 24 倍)、不同的免疫抑制治疗方案(比如包含 B 细胞毒性药物的方案更容易发生 HBVr)、合并 HDV 或 HCV 感染。近年来供医生和患者选择的 DAAs 越来越多,有研究表明,HBV 合并 HCV 感染的患者,相对于基于 IFN 的抗病毒治疗方案,使用 DAAs 治疗更容易发生 HBVr,且发生 HBVr 的时间明显缩短,这可能与 DAAs 的强效抗病毒作用有关(HCV RNA 在更短的时间内转阴)。但是,不论使用干扰素还是 DAAs 治疗,都会显著增加 HBVr 的风险。

表 3 目前的建议

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因此,治疗前对患者进行筛选、必要时进行预防性抗病毒治疗及治疗过程中进行密切监测已经普遍得到专家和指南的公认(表 3)。

编辑: 青柳    来源:丁香园

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