APASL 2017：DAA 药物对丙肝患者肝癌发生率的影响
在第二十六届亚太肝病学会年会上，中国人民解放军第 302 医院肝硬化诊疗二中心纪冬副主任医师针对丙肝患者肝癌发生率的内容进行了口头发言。
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染已成为备受全球关注的重要公共健康问题，全世界 HCV 的感染率约为 2.8%，共 1.85 亿人，因此导致的年死亡病例约 35 万例。最新统计资料显示我国 1～59 岁人群的 HCV 抗体阳性率为 0.43%，男性和女性的 HCV 抗体阳性率分别为 0.46% 和 0.40%，城市和农村地区的 HCV 抗体阳性率相似。我国大陆约有 560 万慢性 HCV 感染者。然而，考虑到高危人群和高发地区的更多感染者，估计中国慢性 HCV 的感染人数可能为 1000 万人，并且其中大部分患者尚未得到诊断。目前预计诊断率不超过 2%，并有超过 10% 的患者在确诊时已患有肝硬化。
最近五年来，丙肝治疗方面发生了翻天覆地的变化，由于直接抗病毒药物（DAA）在美国及欧洲的上市，使得慢性丙肝的治愈变得触手可及。目前 DAA 领域的变化日新月异，最近的药物实现了泛基因型单一药物治疗的突破，也就是说针对所有基因型，我们可以使用一种药物进行治疗，使得治疗方案越来越标准化，而治疗效果越来越高。
使用 DAA 治疗可以在很短的时间内（一般为 12 周）有效清除 HCV 感染，有效率高达 95~99%，更加重要的是，这个结果已经在大样本的真实世界研究（real world evidence, RWE）中得到了证实，这样我们就会有基于总体人群的长期预期：慢丙肝进展至肝硬化的比例以及需要肝移植的患者数量会大幅度下降；由于病毒感染慢性炎症所致的肝癌的发生率也会明显下降。
然而在近些年内，我们也必须清楚的意识到慢性 HCV 感染的清除并不能代表慢性丙肝相关性肝病的治愈，在 HCV 清除后，对于肝硬化患者而言，需要全面的治疗以延缓肝硬化的进展以及对肝硬化并发症的治疗，对于 DAA 新药的临床应用，需要更长的时间来观察它们的安全性以及致癌性。
我们中心正在进行一项大样本长期的临床观察研究，总共纳入了 1195 例经过抗丙肝病毒治疗（包括干扰素联合利巴韦林-PR 治疗和 DAA 治疗）且获得持续病毒学应答（HCV RNA 载量停药后持续检测不到）的患者，对他们进行了平均 33 个月的随访，观察肝癌的发生率。
根据已获得的资料，通过性别、年龄、HCV RNA 基线水平进行配对，共有 562 例患者纳入的最后的分析（PR 组与 DAA 组均为 281 例），结果显示入选患者平均年龄为 52（11）岁，54.7% 为女性，82.3% 为 HCV 基因型 1b 的患者。 在进入观察期时（获得持续病毒学应答）两组的体重指数（BMI）、谷丙转氨酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）以及肝纤维化程度（FibroScan）均无差异（见表 1）；PR 组共有 40 例患者发生肝癌（10%，中位时间 18 个月），DAA 组有 13 例（2%，中位时间 6 个月）发生肝癌，Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示两组肝癌的累积发生率无差异；Cox 比例风险模型分析结果显示高年龄、男性与肥胖是肝癌发生的高危因素，另外需要注意的是 DAA 治疗对于肝癌发生率虽然没有影响，但其风险比为 0.56，提示 DAA 治疗有可能会降低肝癌的发生率。
2016 年在 Journal of Hepatology 上 María Reig 等发表的文章中，共随访了 58 例肝癌患者，经过 DAA 治疗，平均 5.7 个月的随访，共有 16 例患者肝癌复发（27.6%），因此作者提出了「需要重视 DAA 治疗增加肝癌复发率的问题」，并且呼吁「更多的大样本临床研究加以证实」。然而仅仅一个月后，在相同的杂志上，Qing-Lei Zeng 等发表了另外一篇文章，共随访 31 例中国患者，平均随访期为 15 个月，没有发现肝癌发生，他们强调了「对于 DAA 治疗引起肝癌发生率增加的问题，需要谨慎对待」。目前已经发表的研究中，其观察的样本量均较小，随访期较短，对于结果的判定可能存在着一些不足。而我们大样本长期随访的研究结果说明相对于 PR 治疗，DAA 治疗至少不会增加慢丙肝患者的肝癌发生率，并且随着样本量的增大，随访时间的延长，肝癌的发生率有可能会下降。目前对于 DAA 治疗是否会增加肝癌发生率的证据并不一致，期待更多的临床研究发表，也期待我们这项研究的最终结果。
纪冬：博士，美国杜克大学博士后。302 医院肝硬化诊疗二中心副主任医师，从事肝脏病学临床和科研工作 15 年，在慢性肝炎的抗病毒治疗、肝纤维化及肝硬化、肝衰竭合并上消化道出血、腹水、肝性脑病等的诊断、治疗及预防方面有丰富的临床经验。发表论文 55 篇，其中 SCI 论文 10 篇，承担国家、北京市自然科学基金等 3 项，参与国家、省部级重大研究课题 10 项。获得军队医疗成果二等奖 1 项，三等奖 3 奖。中国研究型医院肝病专委会委员，《传染病信息》审稿专家。
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