TNF-α 抑制剂+免疫抑制剂治疗克罗恩病可增肿瘤发病风险

在治疗克罗恩病（CD）中，TNF-α 抑制剂联合免疫抑制剂疗效显著，然而，在广泛应用该方案治疗的同时，研究者们也开始关注这些治疗是否与逐渐增加的恶性肿瘤相关。

韩国庆熙大学的 Byun 医师通过报道了一例 33 岁克罗恩病在接受免疫抑制剂及 TNF-α 抑制剂过程中并发乳头状甲状腺癌及急性淋巴细胞白血病（ALL），探讨了免疫抑制剂和 TNF-α 抑制剂治疗过程中罹患血液恶性肿瘤和实体瘤的发病风险。文章发表在近期的  Laboratory Medicine  上。

病例介绍 

35 岁男性患者。以白细胞增多、贫血、血小板减少就诊于血液内科。该患者于 1998 年确诊为克罗恩病，由于当时患者部分肠道出现消化道瘘合并脓肿，进行了部分肠道切除手术。于此同时，患者使用 6-巯基嘌呤（75 mg/ 天）、美沙拉嗪（1.5～3.0 g/天）治疗，2008 年治疗失败后开始应用英夫利昔单抗治疗。  

患者于 2013 年常规体检中发现甲状腺结节，穿刺活检病理提示甲状腺乳头状癌，接受了甲状腺切除术、病理分期为   pT3N1M0、血象正常。术后  2.5 个月，患者自觉全身乏力、肌肉关节困痛伴有上呼吸感染，查血常规：WBC: 316.7 ×10⁹/L（NUE:29%）、HGB: 6.2 g/dL 、PLT: 46 ×10⁹/L ,    骨髓活检及流式细胞免疫分型后确诊为 ALL 。

采用 CVAD 诱导化疗方案（长春新碱 2 mg/m² + 环磷酰胺 300  mg/m² + 阿霉素 50 mg/m²+地塞米松 40 mg），后续进行了大剂量的甲氨蝶呤及阿糖胞苷治疗，患者继续英夫利昔治疗 CD  。化疗后患者的骨髓检查未获得完全缓解，遂改用 VDLP 方案（长春新碱 1.5 mg/m²+柔红霉素 30 mg/m²⁺ 门冬酰胺酶  6000～10000 U/m²+泼尼松 60 mg/m²）。

在进行第二周期治疗之前，患者因剧烈的腹痛入院，腹部 CT 示多阶段肠腔梗阻，患者进行腹腔镜下肠腔粘连松解术，并于术后两周进行了第二周期 VDLP 治疗。

患者最后死于肺部感染及脑出血。

病例分析

由于克罗恩病的自然进展及破坏性进程，大部分患者还长期暴露于多种免疫调制剂之下，而在免疫抑制剂+英夫利昔治疗过程中恶性肿瘤风险增加。有文献报道免疫抑制剂+ TNF-α 抑制剂增加恶性血液疾病风险；关于并发 甲状腺癌及血液系统肿瘤尚未有报道。克罗恩病与胃肠肿瘤发病密切相关。

作者  通过对年龄设置（≥ 16 岁），并使用关键词「acute       leukemia」、「Crohn disease」在 PubMed 进行文献检索，最终得出 27 例的相关报道，加上刚才的病例一共 28 例患者，其中 22 例为 AML，6 例为 ALL，在过半的 ALL 患者接受了 TNF-α  抑制剂联合免疫抑制剂治疗。可能机制是机体多因子调控、药物不良反应、染色体异常、干扰免疫系统以及淋巴细胞调节异常。

研究显示，既往伴有恶性肿瘤病史的患者，在应用 TNF-α 抑制剂联合免疫抑制剂治疗需更加小心。检测硫代嘌呤甲基转移酶基因分型等相关的基因，并调整 IBD 合适的治疗剂量, 可达到最佳的疾病控制及预后。

编辑： denghuiyang    来源：丁香园