APDW 2015：亚洲慢性乙型病毒性肝炎患者的治疗优化
2015 年 12 月 4 日，在台北国际会议中心召开的亚太消化疾病周（APDW）会上，来自亚太各个国家和地区的教授学者就目前亚洲慢性乙型病毒性肝炎治疗方法的优化问题发表了看法，下面让我们一起来看看。
当前治疗无法满足要求
来自台湾大学医学院的 LIU 教授认为，近几十年，对慢性乙肝病人的自然病程或治疗情况的数据收集有了很大进步，但当前的治疗水平仍无法满足要求。目前仍需新的治疗药物或策略以便对慢性乙肝进行更好地控制。
现在已经出现了一些新的治疗方式，也有一部分已经开始临床前或早期临床试验。其中比较热门的治疗方案是治疗初期接受核苷类似物（NUC），治疗中期添加或更换为聚乙二醇修饰重组人干扰素（Peg-IFN），临床试验效果较为理想。新方案的主要目的是提高疗效、降低耐药率以及缩短疗程。已经有与预后有关的分子标志物被识别，有助预后的判断。这些标志物将有利于我们发展出个性化的疗法。
关于 Peg-IFN 用法的最新发现
泰国 Prince of Songkla 大学医学院 Teerha Piratvisuth 教授提到，Peg-IFN 是治疗慢性乙肝的一线药物。48 周的 Peg-IFN 治疗在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的慢性乙肝病人的持续病毒应答率分别为 33% 和 24%。
基线指导治疗和应答指导治疗均有报道可以提升治疗效果。根据基线指导法，较低的 HBV DNA 水平、较高的血浆 ALT 水平、HBV 基因型为 A 或 B 以及较低的 HBsAg 水平均提示较好的 pegIFN 治疗效果。
研究认为，ALT 超过基线 5 倍 ULN 并且 HBV DNA 小于 10 log cps/ml 的慢性乙肝病人的 HBeAg 血清转换率达到 52%，而那些 ALT 较低且 HBV DNA 较高的患者的 HBeAg 血清转换率只有 32%。
Peg-IFN 的疗效的预测指标包括 HBV DNA、ALT、HBsAg。研究发现 ALT 骤升后 4 周内 HBsAg 下降超过 0.5 log IU/ml 的患者 HBsAg 转阴率达到 64%，在治疗的第 12 周和 24 周较低的 HBsAg 水平意味着较好的疗效（在 12 周或 24 周 HBsAg 小于 1500 IU/ml 者有 55% 的 HBeAg 血清转换率和 11% 的 HBsAg 转阴率）。
对于所有 HBV 基因型 HBeAg 阳性者，在治疗 24 周时 HBsAg 大于 2 万 IU/ml 提示 HBeAg 转阴率极低，若同时 HBV DNA 小于 2000IU/ml 提示治疗基本无效可作为停止用药指标，阴性预测值为 97%。
对于 48 周 Peg-IFN 治疗后只有部分应答的患者，延长疗程可以提升应答水平。对于 HBeAg 阴性的患者，治疗第 12 周和 24 周 HBsAg 下降超过 10% 者，在治疗后第 5 年复查时有 42% 获得了持续性病毒应答（HBV DNA < 2 万 IU/ml），22% 获得 HBsAg 转阴。将疗程延长至 96 周后获得持续应答者达到 80%。而第 12 周 HBsAg 无下降并且 HBV DNA 下降少于 2 log cps/ml 者可认为治疗无效，是停药指标。
近期的一些研究表示 Peg-IFN 和 NUC 联合使用治疗慢性乙肝效果较好。HBeAg 阳性患者在接受恩替卡韦 12 周治疗后如果 HBV DNA 小于 1000cps/ml，改用 Peg-IFN 完成剩余疗程将有更好的 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 转阴率。而药物联合治疗比单药治疗有更高的 HBsAg 转阴率。
最后 Teerha Piratvisuth 教授得出结论，建立基线或监测应答可指导优化慢性乙肝的治疗，其中联合用药效果良好，但还需进一步研究完善个体化治疗策略。
NUC 治疗方案的更新
香港中文大学医学院 WONG 教授表示，口服 NUC 是治疗慢性乙肝使用最普遍的处方药。与干扰素类药物相比，NUC 使用更加方便。其副作用少，且多数情况下抑制乙肝病毒效果良好。经过长期用药，多数患者出现肝细胞坏死性炎和肝小叶结构破坏。超过 70% 的伴有代偿性肝硬化患者 5 年内病情能够得到一定程度逆转。这相当于降低了肝硬化并发症和肝细胞癌变风险，同时提高了生存率。
然而，虽然使用 NUC 的病人较不用药的病人 HBeAg 血清转换率更高，但这效果可能来自抑制病毒的间接效应。换句话说，NUC 没有直接的免疫调节作用。所以，HBsAg 转阴在 NUC 治疗中很少发生，停药后病毒复发很常见。
在新疗法出现之前，多数病人需要接受长期的 NUC 治疗。在过去，耐药是个大问题。但现在使用的一线药替诺福韦和恩替卡韦已将耐药率降低很多。临床试验数据提示 NUC 的安全使用时限很长。另一个副作用是骨骼毒性，仍待解决。
NUC 的出现改变了慢性乙肝的治疗方法。下一步就是找到使 HBsAg 转阴并且获得持续性病毒学应答的方法。目前的数据提示 Peg-INF 与 NUC 联用效果较好，而且已经有很多研究在尝试更多不同方法杀灭 HBV 病毒。
提升疗效的新方案
韩国延世大学医学院 Ahn 教授认为，HBV 感染是国际上重要的卫生问题，尤其在亚太地区人口众多这个问题更加严重。它可以导致进展性的肝脏纤维化并最终导致肝硬化，使肝细胞癌发病率明显增加。
过去 20 年间，乙型肝炎的治疗水平一直在进步，现已获得批准的慢性乙肝治疗药物已经有 7 种：2 种干扰素和 5 种核苷（酸）类似物（拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦）。虽然抗病毒药物的使用能使多数病人的 HBV 病毒复制被抑制，但长期用药情况下，HBsAg 转阴率仍然很低（5 年内少于 10%）。
目前已经有几种提升 HBsAg 血清转化率的方案出现，包括延长 Peg-INF 的使用时间至 96 周，在 NUC 治疗中添加 Peg-INF，把 NU 替换为 Peg-IFN 等，但结果并不令人满意。Ahn 教授表示，希望通过对病毒复制的各个步骤及病毒宿主之间的相互作用研究，研制出新的抗病毒方法。
现在彻底清除慢性乙肝患者体内病毒的新型治疗模式已经引入，治疗的靶点不仅是病毒还包括对病毒生存起重要作用的宿主细胞因子。这涉及到各种治疗疫苗、si-RNA、TLR-7 通路激活物、HBV 受体抑制剂、重组免疫球蛋白。新出现的几种药物与现有药物相结合将明显提升 HBsAg 转阴率。
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