ASCO2015：弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗进展
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。遗传学分析显示 DLBCL 的分子异质性，按照细胞起源（COO）将其分为二种：生发中心 B 细胞样（GCB）和活化 B 细胞样（ABC）。今年 ASCO 大会教育部分对 DLBCL 的分子分类、现代以及将来的治疗方法作了全面的阐述。
鉴定 DLBCL 亚类的细胞起源
GCB 和 ABC 亚型有着不同的病理学特征和治疗结果。例如，ABC 患者的治疗结果较 GCB 患者差。DLBCL 患者的细胞起源（COO）是非常重要的生化预测标志，但鉴定 DLBCL 的 COO 仍是非常具有挑战的主题。
DLBCL 的基因表达初期采用微散射分析，该检查技术要求标本为新鲜冰冻组织，但是不具临床实用性，因为大部分标本都是福尔马林固定、石蜡包裹的组织（FFPET）。随着研究技术的不断进展，不断开发能够使用 FFPET 标本的免疫组织化学染色（IHC）与基因表达分析方法。
数据显示 IHC 分析方法仍未达到指导临床治疗决定的程度，因为存在大量不可控制因素，如标本加工和储存过程、缺乏标准化检测方法、抗体状态以及观察者间的变化等。
目前正在进行的 PHOENIX 试验是在标准治疗利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）方案中加入依鲁替尼。招募的患者为 GCB DLBCL，采用 IHC 方法分析 COO，IHC 方法采用统一的试剂盒在中心试验室进行，采用统一评分标准以尽量减少变化。
遗传学分析方法的进展使得从 FFPET 标本中提取的 RNA 可以用于遗传学表达分析。大量报告使用 FFPET 明确 COO，被检基因从 8 个到 180 个不等，工作流程约需 2-4 天。
正在进行的 REMoDL-B III 期试验将招募的患者分为 ABC 和 GCB 组，采用 Illumina 公司的全基因组互补 DNA 介导退火、选择、扩增和连接分析明确 COO，NanoString 公司的分析方法用于 ROBUST III 期试验的 ABC DLBCL 患者选择。其中 15% 的 DLBCL 患者不满足 ABC 或 GCB DLBCL 的诊断标准无法分类未被纳入最终试验。
明确 COO 的分析方法在常规临床应用之前需进一步确认，充足的组织标本供基因表达检测是基本要求。切除活检通常能提供充足组织，粗针活检组织常常不充足，特别是还要用于其它诊断性检测时。所以 DLBCL 基因检测的标本应是切除标本或至少为粗针活检标本。
根据 DLBCL 亚型进行治疗
大会还讨论了 DLBCL 一线治疗与分子亚类特异性的治疗。R-CHOP 方案仍是 DLBCL 的一线标准治疗方案，由于 DLBCL 的异质性，研究者正在尝试根据分子亚型采用更多的方案和组合治疗 DLBCL，可能会使 DLBCL 患者获益。目前有几项临床试验正在研究新药与 R-CHOP 联合治疗 DLBCL 的作用。
Ib REMoDL-B 研究中，R-CHOP 方案中加入蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bor-RCHOP）治疗 16 例 DLBCL 和 4 例套细胞淋巴瘤患者。研究中 DLBCL 患者在接受第 1 疗程 R-CHOP 治疗时进行了基因表达分析，然后按照分子亚类随机分组，接受 Bor-RCHOP 或 R-CHOP 治疗 5 疗程。中期分析将确定加入硼替佐米是否可使 GCB 组患者获益。结果显示，患者 4 年总生存 75%，其中 58% 为无进展生存，目前还处于随访中。
一项 II 期研究纳入了 18 名 DLBCL 患者，在 R-CHOP 治疗方案上加用了 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼，获得了 100% 客观反应率（ORR），其中 15 例完全缓解，3 例部分缓解。III 期随机双盲 PHOENIX 研究正在招募新诊断的非 GCB DLBCL 患者，确诊方法为实时遗传学表达分析。患者随机分组，400 名患者接受 R-CHOP（3 周一周期，6-8 周期）+依鲁替尼 560 mg/d，400 名患者接受 R-CHOP（3 周一周期，6-8 周期）+安慰剂。
第一项研究是 II 期 E1412 试验，300 例患者随机分入 R-CHOP 或 R2-CHOP，分子亚类分析采用 IHC 和基因表达分析，并根据亚类进行有效性分析。随机 III 期 ROBUST 试验采用实时遗传学分析，ABC DLBCL 患者将接受 RCHOP 或 R2-CHOP 治疗，每组预期 280 名患者。研究显示在 R-CHOP 方案中加入免疫调节剂雷那度胺（R2-CHOP）一线治疗 DLBCL，ORR 98%，44 例老年患者的 ORR 92%。R2-CHOP 方案耐受良好，3/4 级毒性和血栓事件并不多。这些有前景的研究结果有待验证。医师们应鼓励患者加入临床试验，包括老年患者。
双重打击 DLBCL 的治疗
MYC 是转录因子，参与许多重要细胞功能，如生长、增殖、代谢、蛋白合成、DNA 复制和血管生成。7%-14% 的 DLBCL 患者存在 MYC 重排（MYC-R），与不良预后和结果相关。
DLBCL 同时有 MYC 和 BCL2 易位者称作双重打击淋巴瘤（DHL）。DHL 特征是中位年龄 70 岁左右、分期晚、IPI 为中高危或高危、乳酸脱氢酶增高，结外损害（包括中枢神经系统受累）。部分 DLBCL 同时过表达 MYC 和 BCL2 蛋白，称作双表达淋巴瘤（DEL）。CHOP 和 R-CHOP 对这些患者无效，预后差。
很多药物组合都用于治疗 DHL，但尚未发现有效的治疗方案。由于 MYC 与正常细胞的许多功能相关，所以如何选择药物只靶向恶性细胞活化的 MYC 途径很重要，否则会累及正常细胞功能。虽然 DHL DLBCL 患者给予利妥昔单抗、依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素（R-EPOCH）治疗后，无事件生存和总生存优于其它方案，但是靶向 MYC 和 BCL2 的新药将会给 DHL 患者的治疗带来不一样的选择。
目前可能有效的药物包括 BCL2 抑制剂 ABT-199、BET 布罗莫结构域抑制剂、aurora 激酶抑制剂 alisertib，以及蛋白酶体抑制剂 ixazomib 和免疫节点抑制剂。正在进行的试验可能为 DHL DLBCL 患者提供更多恰当的治疗方向。
因为尚无最佳治疗方案，推荐医师对所有新诊断的 DLBCL 活检获取标本，通过荧光原位杂交和 IHC 确定是否为 DHL 和 DEL。应尽可能鼓励 DHL 和 DEL 患者参加临床试验，如果不能参加试验，则采用 R-EPOCH 治疗联合中枢神经系统预防。
