CALGB 80405 研究：原发部位影响转移性结直肠癌生存和结局
芝加哥当地时间 6 月 5 日，结直肠癌口头报告会场，来自美国加利福尼亚大学的 Alan P. Venook 教授就「转移性结直肠癌原发肿瘤位置对总生存（OS）和无进展生存（PFS）的影响：来自 CALGB/SWOG 80405 研究的分析结果」进行专题报告。
CALGB/SWOG 80405 研究显示，对于 KRAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案联合贝伐珠单抗（BV）或西妥昔单抗（Cet）在 OS 和 PFS 方面均无显著差异。但后续的回顾性分析发现，左右侧原发肿瘤位置对患者的 OS 和 PFS 具有显著影响。
Venook 教授指出，结直肠是一段 6 英尺长的生物学十分复杂的管道系统。右半结肠癌在 BRAF 突变率、甲基化比例、女性患者以及腹膜转移等方面均显著高于左半结肠癌。在胚胎来源和解剖结构方面亦有所不同：右半结肠起源于中肠，由肠系膜上动脉供血，而左半结肠起源于后肠，由肠系膜下动脉供血。既往研究提示对于 mCRC 左右侧原发灶位置或是患者预后和抗 EGFR 治疗效果的预测因素（图 1）。
图 1 既往研究提示对于 mCRC 左右侧原发灶位置或是患者预后和抗 EGFR 治疗效果的预测因素
CALGB/SWOG 80405 研究对 1137 例 KRAS 第 12 和 13 密码子野生型患者进行分析，同时纳入了方案修改前一部分 KRAS 突变患者。通过结肠镜、手术或影像学方法确定原发灶左右侧位置。其中右侧肿瘤（盲肠至结肠肝曲）293 例（27%），左侧肿瘤（结肠脾曲至直肠）732 例（68%），横结肠患者 88 例，无法确定 46 例。
纳入分析的左右半结肠肿瘤患者在年龄、性别、同时性转移、既往辅助治疗、原发灶是否切除以及是否存在肝转移等临床基线因素上具有显著差异（图 2）。
图 2 纳入分析的部分临床基线因素具有显著差异
基于所有人群分析的结果显示，左半结肠肿瘤患者 OS 显著优于右半结肠肿瘤患者（33.3 个月比 19.4 个月）。同样，无论是对于接受 BV 治疗人群（31.4 个月比 24.2 个月）还是 Cet 人群（36 个月比 16.7 个月），左半结肠肿瘤患者均具有更好的预后（图 3～5）。
图 3 不同原发部位结直肠肿瘤患者 OS 结果
图 4 不同原发部位结直肠肿瘤患者 OS 结果
图 5 不同原发部位结直肠肿瘤患者 OS 结果
在 PFS 方面，对于接受 Cet 治疗人群，左半结肠肿瘤患者也显著优于右半结肠肿瘤患者（12.4 个月比 7.8 个月），但在 BV 治疗人群中，该差异并无统计学意义（11.2 个月比 9.6 个月）（图 6）。
图 6 患者 PFS 方面研究结果
对于左半结肠肿瘤患者一线接受 Cet 治疗的 OS 要显著优于 BV，而对于右半结肠肿瘤患者一线接受 BV 治疗相比 Cet 有 OS 延长的趋势（图 7）。
图 7 结肠肿瘤患者一线接受不同治疗的 OS 对比
最后，Venook 教授对上述发现进行了总结。他认为在预后作用方面，无论接受何种治疗方案，左半结肠肿瘤患者相比右半结肠肿瘤都具有更好的生存优势。而在疗效预测方面，一线 Cet 和 BV 在左右半结肠肿瘤患者中也存在显著的疗效差异。
然而，上述发现仍然存在一定的局限性：首先 80405 研究方案只限定了患者的一线治疗，二线及以上治疗有可能影响患者 OS，目前正在进行进一步的分析；其次，该研究结果基于后续回顾性分析，左右半结肠肿瘤患者基线多个临床参数存在不平衡；第三，目前分析患者仅为 KRAS 野生型，全 RAS 野生型人群仍待后续分析。
对于纳入的 213 例 KRAS 突变人群分析发现，无论是基于 BV 还是 Cet 治疗，左右半结肠肿瘤患者在 PFS 和 OS 方面均无显著差异。而对于右半结肠肿瘤 KRAS 突变接受一线 Cet 治疗的患者，其 OS 竟然在绝对值上优于右半 KRAS 野生型接受 Cet 患者（23.3 个月和 16.7 个月）。
结直肠左右半肿瘤代表了肿瘤不同的生物学特征，通过对肿瘤组织标本进行深入分析以帮助我们发现真正决定性的标志物以代替单纯的左右半区分来指导个体化治疗，后续的临床研究应该考虑到左右半的预后或预测价值。
回顾性析因分析也许可以指导临床决策，但是决策者均有自主判断标准，因此上述研究结果可能会是我们选择靶向药物使用顺序的一个参考因素，但并没有否定任何药物的使用价值。
本文作者为：中山大学附属第六医院胡华斌
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