ALK 阳性非小细胞肺癌耐药后：Brigatinib 与 Alectinib 孰优孰劣？
芝加哥当地时间 6 月 6 日上午的 2016 ASCO 年会上，两种靶向药物显示出对 ALK+ 非小细胞肺癌（NSCLC）的优势。
ALTA 研究：Brigatinib 用于克唑替尼耐药的 ALK+ NSCLC
图 1 来自韩国国立首尔大学医院的 Dong-Wan Kim 教授介绍 ALTA 研究
Brigatinib 是一种处于观察期的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对 ALK 重排和 CRZ- 耐药突变均具有临床前活性，该临床 1/2 期试验均显示了 Brigatinib 的良好前景。BRG 的反应率和 AEs 均可随开始剂量而变，因此，此项正在进行的随机研究，评估了 Brigatinib 的两种使用方案。
试验纳入 ≥ 18 岁，ALK+ 的 NSCLC 患者在使用 CRZ 后进展并无其他 ALK TKI 可使用的患者。根据患者是否有颅内转移的基线情况及之前使用 CRZ 最好的反应情况，将患者按 1:1 随机分为口服 BRG 90 mg qd（A 组）或 90 mg qd x 7d 再 180 mg qd（B 组）。
首要终点为观察 - 评估 - 确认 ORR，关键的次要终点包括 PFS 和 IRC 评估正式 ORR 和 CNS 反应 /PFS。222 位患者随机分为 A/B 组，n = 112/n = 110，截至 2015 年 9 月 21 日纳入最后一位患者，平均年龄为 51 岁/57 岁，71%/67% 的患者有脑转移。
2015 年 12 月 7 日试验尚在进行时 A/B 组患者的比例为 63%/74%，治疗的平均时间为 25 周/23 周。A 组观察 - 评估 - 证实的 ORR 为 46%（39 例证实的反应 + 12 例等待证实的单反应），包括 1 例证实的完全缓解（CRs）；B 组 ORR 为 54%（49 例证实的反应 + 10 例等待证实的反应），包括 5 例证实的 CRs。A/B 的中位 PFS 为 8.8 个月/11.1 个月。
A/B 组毒性事件分别为 44/25，最常见的级别 ≥ 3 的紧急治疗 AEs，A/B 组因 AEs 而中断和减量的分别为 3%/6% 和 7%/18%。结果显示，BRG 疗效确切、PFS 稳定，安全性可。
J-ALEX 研究：Alectinib 一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌
同日下午 ，来自日本的 Hiroshi Nokihara 教授介绍 J-ALEX 研究 。
图 2 日本 Hiroshi Nokihara 教授介绍 J-ALEX 研究
该开放性研究纳入日本多家医院 2013 年 11 月至 2015 年 8 月期间共 207 例 ALK 阳性未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按 1:1 随机分为 Alectinib 组（300 mg BID）或克唑替尼组（250 mg BID）。ECOG 评分 0～1、IV 期、首次接受治疗的患者分别占 98%、73% 和 64%。
研究数据显示，与克唑替尼相比，Alectinib 使疾病恶化或死亡风险显著降低 66%，中位 PFS 具有统计学意义的显著延长，Alectinib 的中位 PFS 尚未达到（95% CI: 20.3 个月，未达到），而克唑替尼中位 PFS 为 10.2 个月。安全性方面，Alectinib 治疗组不良事件较克唑替尼治疗组少，只有便秘（36%）发生率超过 30%。而克唑替尼组，超过 30% 的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、视力障碍等。3～4 级不良事件在克唑替尼组较多（Alectinib 32% 比克唑替尼 51%）。
本研究表明，和克唑替尼相比，Alectinib 可显著延长 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS，耐受性良好。
来自底特律 Karmanos 癌症研究所的 Shirish M. Gadgeel 教授对此进行了分析讨论。
图 3 来自底特律 Karmanos 癌症研究所的 Shirish M. Gadgeel 教授进行分析讨论
经过两项研究的整体对比与回顾，Gadgeel 教授对研究结果进行了评价。在 ALTA 研究中，与其它药物相比，Brigatinib 更为有效，且随剂量升高疗效更明显。但当药物剂量超过 90 mg 时，毒性反应发生率升高，在剂量增加到 180 mg 前有 6% 的患者观察到肺部不良事件。
那么 ALK+ 克唑替尼耐药后的患者应优先选择哪种药物呢？Gadgeel 教授指出，如 JALEX 研究者所言，Alectinib 是一种更为有效的 ALK 抑制剂，可带来更多的临床获益。而二线治疗最优的 ALK 抑制剂确定尚需更多研究。
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