ADA2016 指南：糖尿病的分类与诊断
近日美国糖尿病学会（ADA）更新了 2016 年糖尿病（以下简称 DM）医学诊疗标准，于 2015 年 12 月 22 日在线发表于 Diabetes Care 2016 年 1 月份增刊。现将糖尿病分类与诊断标准全文摘要如下：
糖尿病的分类
目前糖尿病可以分为以下类型：
1. T1DM（胰岛β细胞被破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）
2. T2DM（胰岛素抵抗伴随不同程度的胰岛素分泌不足）
3. GDM（妊娠中晚期诊断的糖尿病）
4. 其他类型糖尿病：常见的有单基因糖尿病（新生儿糖尿病以及 MODY）、胰腺外分泌疾病（囊性纤维化病）、药物或化学物品引起的糖尿病（糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、HIV 的治疗药物以及器官移植后等）
T1DM 与 T2DM 临床表现以及疾病进展差异较大，传统的观念比如典型临床表现仅出现在 T2DM 患者、T1DM 仅发生在儿童等已经不存在。T2DM 患者有偶发 DKA 的倾向；T1DM 也可出现典型的多尿、烦渴/多饮症状，同时约 1/3T1DM 患者发生 DKA。因此正确分型、诊断对治疗起着决定性作用。
糖尿病的诊断标准
糖尿病诊断主要基于 FPG、75 g OGTT 2 hPG 以及 HbA1c（译者注：与 2015 年 ADA 指南不同，ADA2016 重新强调了血糖水平而不是 HbA1c 在糖尿病诊断中的重要作用）诊断标准如下。
表 2.1 糖尿病的诊断标准
1. FPG、2 h PG 与 HbA1c
当 FPG 与 2 hPG 结果不一致时应结合 HbA1c 作出恰当诊断。
许多研究证实与 FPG、HbA1c 相比，根据 2 hPG 结果诊断的糖尿病数量更多。HbA1c 的检测方法需要经过 NGSP（国家糖化血红蛋白标准化计划）的认证且 DCCT 研究指定的方法（HPLC 方法）进行标准化。不推荐床旁检测 HbA1c 用于 DM 的诊断。
与 FPG 和 OGTT 相比，HbA1c 具有方便、结果稳定等优点，但是由于诊断的敏感性较低、价格昂贵等因素限制了 HbA1c 的广泛应用。国家健康与营养普查数据表明：将 HbA1c 的诊断切点定于 ≥ 6.5% 与 FPG ≥ 7.0 mmol/L 相比，将使 1/3 DM 患者漏诊。
同时 HbA1c 受年龄、种族、贫血等影响：此次 指南推荐将 HbA1c ≥ 6.5% 作为糖尿病的诊断标准仅适用于成年人群，对于儿童或青少年人群意义不明。当患者同时患有贫血或其他血红蛋白疾病时，应重新评估 HbA1c 的诊断价值。并且当妊娠、输液或失血等红细胞转换速率改变时，仅能依靠血糖水平诊断 DM。
2. 糖尿病的确诊
除非患者有明确的临床诊断（高血糖典型症状或高血糖危象加任意时间血浆葡萄糖 ≥ 11.1 mmol/L），其他情况下均需重复检测以便确诊。
第二次检测时间隔时间不宜过久。
当两次不同的检测项目结果不一致时，应重复实施高于正常值上限的项目。同时应该依据已获认证的检测方法诊断，比如某患者 A1C 两次结果均 ≥ 6.5% 但是 FPG ＜7.0 mmol/L，那么患者依然诊断为糖尿病。
所有的检测过程以及结果分析均有一定的可变性（变异程度大小依次为：HbA1c>FPG>2 h PG），同一项目重复检测时都可能出现互相矛盾的结果。因此医疗人员应该建议血糖或 HbA1c 在诊断临界值附近的患者 3-6 个月随访。
糖尿病发生风险增加人群（糖尿病前期）的分类与管理
推荐：
1. 对超重或肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2或亚裔美国人 BMI ≥ 23 kg/m2）且合并 1 个或以上其它糖尿病危险因素的无症状成年人群，无论年龄大小应立即评估未来糖尿病的发生风险。
2. 对所有患者，应从 45 岁开始筛查。（译者注：此处取消了 ADA2015 指南对超重或肥胖患者的界定，要求所有年龄在 45 岁以上的人群均应筛查评估 DM 的发生风险）
3. 如检查结果正常，至少每 3 年复查一次是合理的。
4. 可根据 FPG、OGTT 2 h PG 结果或适当的依据 HbA1c 水平进行糖尿病前期的筛查。
5. 对所以糖尿病前期的患者，均应评估并治疗心血管疾病发生的危险因素。
6. 对超重或肥胖且合并 2 个或以上其它糖尿病危险因素的儿童和青少年人群，应考虑糖尿病前期的筛查。
糖尿病前期指患者存在空腹血糖调节受损（IFG）或糖耐量降低（IGT）状态，此类人群发展为糖尿病风险较高，往往与肥胖、血脂异常以及高血压等因素有关。
表 3.1 糖尿病前期的分类以及诊断标准
表 3.2 无症状成年人糖尿病或糖尿病前期筛查原则
T1DM
1. 推荐：
（1）对于急性发作伴有高血糖症状的 T1DM 患者的应该依据血糖水平而不是 HbA1c。（译者注：此项指南为 2016 年新增）
（2）告知 T1DM 患者的亲属有机会应筛查 T1DM 的发生风险，但仅限于在临床机构进行。
T1DM 的诊断原则与上述糖尿病的诊断原则类似，但是 HbA1c 并不用于 T1DM 的诊断，尽管可以依据 HbA1c 评估患者高血糖的时间。
2. 免疫相关的 T1DM
自身免疫性 T1DM 患者往往存在多种自身抗体，比如：胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体 65（GAD65）酪氨酸磷酸酶抗体等，其遗传易感性与 HLA-DQA、DQB 基因密切相关。
不同个体间胰岛β细胞的破坏速率差异较大。某些儿童或青少年可能以酮症酸中毒为首发表现；其他患者可能在感染或其他应激后迅速发展为中度高血糖和/或酮症酸中毒。某些成年患者β细胞仍保留部分功能，此类患者可避免酮症酸中毒的发生、在一段时间内不依赖胰岛素。但是 T1DM 大部分患者胰岛素几乎无胰岛素分泌或分泌严重不足，同时伴血浆 C 肽水平的下降。
除此之外，环境因素在 T1DM 的发生发展中也起了一定的作用；肥胖的人群也不能排除 T1DM 诊断；T1DM 患者往往合并其他自身免疫性疾病，比如：桥本甲状腺炎、Graves 病、Addison 病、乳糜泻、白癜风、自身免疫性肝炎、肌无力、恶性贫血等。
3. 特发性 T1DM
此类患者终身依赖胰岛素、容易发生酮症酸中毒，具体病因不明。虽无自身免疫证据、与 HLA 突变无关，但遗传性较高。
4. T1DM 发生风险的评估
T1DM 的发病率逐年增加，患者往往以急性症状以及血糖明显升高就诊。约 1/3 H 患者诊断为酮症酸中毒。许多研究表明对 T1DM 亲属筛查胰岛细胞抗体有助于发现 T1DM 高风险人群，但仅限于在临床机构进行。不推荐对于无症状、低风险的个体进行大规模临床筛查。
一项对新生儿自身抗体与 T1DM 发生风险研究中，纳入 585 例分别来自芬兰、德国以及美国的两项或以上自身抗体阳性的新生儿，研究发现：（1）10 年 T1DM 发病率为 70%、15 年 T1DM 发病率为 70%；（2）来自德国的新生儿其父母 T1DM 史，而芬兰、美国的新生儿来自于正常人群，研究发现三组之间 T1DM 发生率无明显差别。
T2DM
1. 推荐：
（1）对超重或肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2或亚裔美国人 BMI ≥ 23 kg/m2）且合并 1 个或以上其它糖尿病危险因素无症状的成人，应考虑从任何年龄开始筛查 T2DM。
（2）对所有患者，应从 45 岁开始筛查。（译者注：此处取消了 ADA2015 指南对超重或肥胖患者的界定，要求所有年龄在 45 岁以上的人群均应筛查评估 DM 的发生风险）
（3）如果检查结果正常，至少每 3 年复查一次。
（4）可使用 FPG、75 g OGTT 2 h PG 以及 HbA1c 筛查 T2DM。
（5）对糖尿病患者，应适当的评估并治疗 CVD 危险因素。
（6）对超重或肥胖且合并 2 个或以上糖尿病危险因素的儿童和青少年，应考虑筛查 T2DM。
T2DM 以往被称为「非胰岛素依赖型糖尿病」或「成年型糖尿病」，其内在含义是 T2DM 患者往往不存在胰岛素绝对缺乏、往往与胰岛素抵抗有关。但是此种定义并不准确。多种因素均与 T2DM 的发病有关，但目前明确的病因还不清楚。超重或肥胖在 T2DM 患者常见，除此之外年龄、缺乏体力活动等也可增加 T1DM 的发生风险。
由于大部分患者病情进展缓慢，在发病早期大多数患者均无察觉，这也增加了 CVD 以及微血管等并发症发生风险。
2. 无症状成年人 T2DM 以及糖尿病前期的筛查
大部分患者在发病前有较长的无症状性前驱期，前驱期长短对结局具有重要预测价值；大约有 1/4 美国糖尿病患者、几乎一半的亚裔和西班牙裔美国人患有未诊断 T2DM。因此对无症状成年人 T2DM 以及糖尿病前期的筛查有重要意义（ 筛查原则详见表 3.2），不推荐在社区进行筛查。
3. 儿童以及青少年 T2DM 或糖尿病前期的筛查
过去十年里，儿童以及青少年 T2DM 患病率明显增加。由于此类人群中 A1C 变异较大，因此推荐使用 OGTT 或 FPG 进行筛查和诊断依据。筛查原则见表 5.1。
表 5.1 无症状性儿童 T2DM 或糖尿病前期的筛查原则
GDM
1. 推荐：
（1）对有危险因素的个体，在首次产前检查时应采用标准诊断原则筛查未诊断的 T2DM。
（2）无糖尿病史的妊娠期女性，应在妊娠 24～28 周筛查 GDM。
（3）妊娠期糖尿病妇女，应在产后 6～12 周采用 OGTT 及非妊娠糖尿病诊断原则筛查永久性糖尿病。
（4）有 GDM 病史的妇女应至少每 3 年筛查一次是否发展为糖尿病或糖尿病前期。
（5）有妊娠期糖尿病病史的糖尿病前期妇女，应接受生活方式干预或二甲双胍治疗以预防糖尿病。
2. GDM 的定义
既往对 GDM 的定义为：妊娠期间首次发现的任何程度的 DM 或 IGT，无论妊娠前是否存在、分娩后是否持续。但是这个定义并不准确。肥胖和糖尿病的持续流行，导致育龄女性发生更多的 T2DM，未确诊 T2DM 的妊娠女性数量增加。因此本指南推荐在首次产前就诊时使用标准的诊断方法筛查未诊断的 T2DM 妊娠女性。同时妊娠早期首诊的 DM 应归为 T2DM，中、晚期达到 GDM 诊断标准为 GDM。
3. GDM 的诊断
GDM 的诊断方法和标准一直存在争议。本指南根据一项全球多中心的前瞻性研究，即「高血糖与不良妊娠结局 (hyperglycemia and adversepregnancyoutcomes，HAPO)」研究的结果将 GDM 诊断分为以下两种方法。（详见表 6.1）
表 6.1 妊娠期糖尿病的诊断标准
（1）一步法
2011 年 ADA 就在 IADPSG（International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups，国际糖尿病与妊娠研究组）推荐的基础上建议对妊娠 24-28 周、以前未诊断糖尿病的妊娠妇女行 75 g OGTT，并将 FPG、1 hPG 以及 2 h PG 的血糖值作为 GDM 诊断依据。一步法的检测使 GDM 发生率由 5-6% 提高到 15-20%，旨在以最佳方式优化妊娠结局。但是目前关于妊娠期血糖控制程度与产后 T2DM 的发生风险、后代肥胖糖尿病等代谢功能紊乱的发生率关系还不明确。
（2）两步法
2013 年 NIH（National Institutes of Health，美国国立卫生院）推荐将采用两步法诊断 GDM，即：1-h 50 g GLT 以及 3 h100-g OGTT。主要原因是一步法在增加医疗费用的同时其临床获益并不明确；除此之外两步法中 50 g GLT 不需要空腹，大多数女性检测更加方便；两步法诊断 GDM 后进行治疗可以巨大胎儿、肩难产等发生率。ACOG 也在 2013 年将两步法诊断 GDM 加入最新指南中。
GDM 的诊断方法和标准一直存在争议，建立统一的诊断标准患者以及家人、决策者均将获益。
单基因 DM 综合征
1. 推荐：
（1）所有在出生 6 个月内诊断的儿童糖尿病患者均应行基因检测。（译者注：此指南为 2016 年新增）
（2）患者空腹血糖较稳定、家族成员中多个糖尿病患者、不具有 T1DM 或 T2DMt 典型特点时，应考虑诊断为青年人中成年发病的糖尿病（MODY）。（译者注：此指南为 2016 年新增）
（3）作出 MODY 诊断时会决定治疗方案以及其他家庭成员进行筛查，因此患者不具备 T1DM 或 T2DM 的典型特征伴连续数代家族史，应由专家进一步评估。
2. 新生儿 DM
新生儿 DM 指出生后 6 个月内发病的单基因糖尿病，此类患者常被误诊为 T1DM（尽管 T1DM 往往发生在出生 6 个月以后）。新生儿 DM 病程可长可短，短暂性糖尿病最常见的原因是 ZAC/HYAMI 基因缺陷引起；永久性糖尿病主要由胰岛β细胞磺脲类受体 Kir6.2 基因突变引，此类患者需要磺脲类药物而非胰岛素治疗。
当儿童糖尿病患者出现以下线索时，要考虑诊断为单基因糖尿病：
（1）出生后 6 个月内发病；
（2）具有家族史但无 T1DM 或 T2DMt 典型特点；
（3）糖尿病相关自身抗体阴性但无 T2DM 的典型临床表现。
3. MODY
MODY 的特点是胰岛素分泌或胰岛素活性受影响较小。目前已经发现 6 种亚型，最常见的 MODY3 是由 12 号染色体上肝细胞核因子-1α（HNF-1α）和转录因子-1(TCF-1) 基因突变引起；第二常见的 MODY2 与 7 号染色体短臂葡萄糖激酶基因（GCK）缺陷有关；其他较少见原因还有 HNF-4α、HNF-1α、胰岛素启动因子-1（IPF-1）等基因突变。
总之单基因糖尿病的诊断要慎重，万一误诊不仅影响患者的治疗还以耽误其他家庭成员进行筛查。
囊性纤维化病相关 DM（cystic fibrosis-related diabetes，CFRD）
1. 推荐：
（1）所有无 CFRD 的囊性纤维化患者从 10 岁开始应每年采用 OGTT 筛查 CFRD。
（2）不推荐用 A1c 作为 CFRD 的筛查手段之一。
（3）对 CFRD 患者应使用胰岛素治疗，以达到个体化的血糖控制目标。
（4）对未确诊糖尿病的 IGT 囊性纤维化患者，应考虑餐前胰岛素治疗以维持体重。
（5）建议从 CFRD 诊断 5 年后开始每年监测糖尿病并发症。
CFRD 是囊性纤维化患者最常见的并发症，与 T1DM 或 T2DM 患者相比此类患者营养状态更差、死亡率更高。Β细胞的功能状态与胰岛素抵抗的程度主要由遗传因素决定，除此之外炎症和环境因素在 CFRD 的发生发展中也起了一定作用。对于 T 糖耐量异常的患者在 10 岁前开始筛查可以粗侧 CFRD 的发生风险，但是体重、身高、BMI 以及肺功能对疾病的转归无明确意义。
目前关于 CFRD 治疗的临床研究较少，最大的一项临床研究将囊性纤维化合并糖尿病或糖耐量异常的患者分为 3 组：餐前门冬胰岛素组、瑞格列奈组、以及口服安慰剂对照组。在治疗前所有患者具有不同程度的体重下降，至研究结束时，胰岛素治疗组 BMI 平均增加 0.39 个单位；瑞格列奈治疗组患者在治疗初期体重增加，但是 6 个月后体重开始下降；安慰剂组患者体重持续较少。
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