CGIS会议：专访杨涛教授
杨涛教授：1 型糖尿病免疫治疗的进展及热难点
问题 1：1 型糖尿病是由 T 细胞介导胰岛β细胞损伤的自身免疫性疾病，可否请您为我们简要介绍 1 型糖尿病临床免疫治疗的进展？
回答 1：
• 1 型糖尿病自身免疫损伤始终存在
与 2 型糖尿病不同，1 型糖尿病胰岛功能损伤的主要原因是自身免疫损伤，慢性糖毒性或者氧化应激只是促进作用。
1 型糖尿病发病初期，β细胞已经损伤大约 70% 左右。这种损伤并不因为 1 型糖尿病被确诊以及胰岛素治疗就会停止，即残余的 30% 左右的胰岛功能会进一步的逐渐降低；并且 1 型糖尿病患者胰岛功能的衰退速度比 2 型糖尿病更快，发病 3－5 年左右就有可能衰竭至 c 肽基础值小于 100pmol/L 的程度，随后出现血糖巨幅波动、频发严重低血糖的脆性糖尿病。严重低血糖指不能自救的低血糖，危害性非常大。
对于 1 型糖尿病，胰岛素治疗虽然可以纠正高血糖，使患者正常生活，但是由于自身免疫损伤始终存在，胰岛功能衰退的进程不会停止。因而需进行病因治疗、即免疫治疗以保护残存的胰岛，在病程早期免疫干预可以延长蜜月期、推迟脆性糖尿病出现的时间。
• 免疫治疗现状：延缓但无法终止 1 型糖尿病β细胞衰退
在国外，免疫治疗临床研究已经有 20 余年的历史。在近期的国际会议中，一位专家进行了相关的回顾，结果令人惊讶。20 年来，1 型糖尿病免疫治疗的临床研究过程中，已经完成和正在进行中的临床试验多达几十项，共纳入病人有 6000 多例。目前结果显示，通过不同的机制抑制胰岛自身免疫损伤，可以延缓胰岛β细胞衰退的速度和进程；但目前为止没有任何一种方法能够完全终止胰岛β细胞自身免疫损伤所导致的衰退。
• 免疫治疗仍然是关键点和热点
只有通过免疫治疗停止胰岛功能的衰退，将来才有可能使得 1 型糖尿病患者的病程发展得到延缓或者停止、甚至逆转。1 型糖尿病免疫治疗目的就是大幅度地延缓胰岛功能的衰退速度、推迟脆性糖尿病出现、提高患者生存质量。
问题 2： 目前 1 型糖尿病免疫治疗亟待解决的问题和难点是什么？
回答 2：
• 1 型糖尿病免疫治疗尚不是常规临床技术
在 20 年前最初的免疫治疗临床研究中，包括了非常常见一些的免疫制剂，甚至有环磷酰胺。但由于这些药物比较严重的副作用，基本已不再用于 1 型糖尿病临床免疫研究。之后，免疫制剂大幅度地得到研发，在器官移植领域和其它自身免疫病领域的应用非常广泛。目前我们在进行中的 1 糖尿病免疫治疗临床观察采用的是抗 CD20 单克隆抗体，还不是一种常规临床技术。
• 1 型糖尿病免疫治疗在研药物
免疫制剂当前比较突出的问题在于药物的治疗效果及其副作用是否能够被接受。
以两个例子说明。第一，抗 CD3 单克隆抗体，该药物能够抑制特异性 T 细胞的免疫杀伤，但经过十多年的临床研究后，仍然只是停留在试验阶段。第二，抗 CD20 单克隆抗体，能够抑制 B 细胞，在血液科淋巴瘤的治疗中已经得到广泛应用。由于 B 细胞参与 1 型糖尿病的免疫损伤，因而通过对 B 细胞的抑制作用，也能够延缓胰岛免疫损伤。抗 CD20 单克隆抗体是目前临床唯一可用的 1 型糖尿病免疫制剂。
• 1 型糖尿病免疫治疗的关键点和难点
1 型糖尿病免疫治疗关键和难点在于治疗效果的局限性，包含两层涵义。
1 型糖尿病的根本发病机制在于胰岛特异性的致病性 T 淋巴细胞对胰岛β细胞的杀伤作用；而胰岛相应抗原产生的自身抗体，只是用于 1 型糖尿病诊断的免疫损伤证据，并不能解释胰岛β细胞损伤的过程。因此，对于 1 型糖尿病的免疫治疗，关键在于抑制胰岛抗原特异性的致病性 T 细胞。
正如前文所述，大多数免疫抑制剂都是非特异性的，对于 1 型糖尿病胰岛自身免疫过程是一种非特异性的抑制，因此，至少从理论上而言，只能延缓但不能完全终止自身免疫的进程。
然而，即使将来有足够好的特异性治疗方案，也并不意味能够完全治愈 1 型糖尿病。1 型糖尿病在被诊断时，只有残存约 30% 的胰岛功能，免疫治疗在于保护这部分残存功能，已经丧失的 70% 的胰岛功能通过免疫治疗无法恢复，只有通过胰岛移植，或者胰岛细胞的再生治疗，才能够得到恢复。
联合特异性免疫治疗和胰岛移植或胰岛细胞再生治疗，将有望治愈 1 型糖尿病，期待相关的治疗方案能够早日用于临床诊疗，以改善 1 型糖尿病患者的疾病状况。
