CGIS 2015 会议：聚焦β细胞功能探索治疗新靶点

2015-07-15

字体大小：

2015年4月25日，中国胰岛素分泌研究组（CGIS）第十三次会议在青岛顺利举办。本届CGIS会议邀请到糖尿病及胰岛素分泌领域内130多位专家与学者，多维度探讨胰岛素分泌领域的前沿资讯和最新成果，数十位权威专家进行了一系列的专题报告，另有众多青年医生角逐新星奖。

图：嘉宾席专家云集

图：潘长玉教授、陈名道教授在主席台主持会议

陈璐璐教授分享了 2014 年β细胞国际研究进展。2014 年β细胞研究相关的论文主题多围绕β细胞的增殖与凋亡、细胞转化与去分化等。无论在数量上还是内容上，都成果颇丰。

最新研究显示，对于β细胞数量，MST1、DNA 断裂和肿瘤抑制因子 p53 的活化、内质网应激（ERS）均与β细胞凋亡或功能紊乱相关；mTORC1 基因和 UCHL1 水解酶会损伤β细胞自噬作用，促进 T2DM 的发生；而 GABA、CTGF、VEGF-A、神经葡萄糖传感调节等基因与信号通路则有助于β细胞增殖存活；胰岛素治疗、抑制 TGF-β通路细胞可以可逆转β细胞去分化；Fbxw7 缺失、多能干细胞、腺泡细胞谱系经诱导可转化形成β细胞。

而在β细胞功能方面，细胞信号蛋白 Adipsin、MicroRNA-7a、抗氧化剂均有助于改善β细胞功能，Clec16a 基因缺乏、CFTR 基因突变则损伤β细胞功能。此外，美国内分泌学会（TES）和美国糖尿病学会（ADA）还提出了β细胞衰竭专家共识。

结合这一系列的基础研究和临床进展，陈璐璐教授强调，β细胞损伤是 2 型糖尿病发生的核心，加深对β细胞损伤的认知，有助于为糖尿病治疗提供新靶点，带来新希望。

陈丽教授则对国内的研究进展作了综述介绍。回顾 2014 年已发表的β细胞国内研究，研究方向以β功能相关研究占多数，约为 65%，其次为β细胞增殖、保护及药物应用。

在临床进展方面，杨文英教授的团队显示中国老年非糖尿病者胰腺β细胞功能的减退比胰岛素敏感性下降更明显；贾伟平教授和纪立农教授各自的团队成果分别发现不同基因变异对降糖药疗效的影响；周广智教授带领的大型前瞻性研究显示，较低谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）滴度的 LADA 患者的代谢和β细胞功能衰退与 2 型糖尿病疾病发展情况相似。此外，多项研究显示血糖/血脂指标对胰岛β细胞功能减退速度的预测情况。

β细胞基础研究依然备受关注，损伤机制、再生医学、代谢手术等分支领域都进展颇丰。陈丽教授指出，针对氧化应激、内质网应激、淀粉样变、免疫炎症及微循环障碍等机制，在未来的研究中，进一步寻找有效的外源干预因子可能有助于β细胞损伤的预防和修复；此外，激活β细胞内部的防御机制也有助于保护β细胞，而再生治疗则可能是根治糖尿病的最终治疗手段。

李光伟教授带来题为《超越胰岛素分泌的β细胞功能评估》的报告，指出胰岛素分泌量受胰岛素分泌储备功能和β细胞糖敏感性两大因素的影响，在β细胞储备功能受损严重的情况下，胰岛素分泌反应β细胞功能；但在β细胞受高糖毒性影响而减少胰岛素分泌时，β细胞糖敏感性是更为重要的反映β细胞功能的指数。

在 2 型糖尿病患者中，β细胞葡萄糖敏感性降低是较为普遍的情况，针对这些患者，评估β细胞糖敏感性更为实用，并且在治疗中应当注重纠正可逆因素，恢复β细胞功能。

胡仁明教授围绕巨噬细胞和代谢性疾病展开报告。心血管疾病是 2 型糖尿病的主要并发症，而巨噬细胞参与了动脉粥样硬化发展的全过程。信号转导与转录激活子（STAT）家族、IL-4、IL13、Tribel 参与了巨噬细胞极化过程的调控。

胡仁明教授团队进行的动物实验结果显示，巨噬细胞中 miRNA145 过表达可降低血糖，改善糖耐量；而 LPS 参与巨噬细胞极化，抑制 miRNA145 表达，导致胰岛素抵抗、2 型糖尿病、肥胖等。平衡巨噬细胞的治疗策略包括抗炎治疗、系统生物学及生活方式干预。

李延兵教授与大家探讨了短期胰岛素强化治疗的作用。胰岛β细胞功能衰退是 2 型糖尿病的重要发病机制之一，而现有研究显示，良好的血糖控制有利于长期保护β细胞功能，高糖毒性则导致β细胞功能障碍，解除高糖毒性，促进已发生去分化的β细胞重新分化为功能性β细胞至关重要，并且在临床中应当引起关注。

李延兵教授团队的研究评估了持续皮下胰岛素输注治疗及其分别联合罗格列酮、二甲双胍、α-硫辛酸对 2 型糖尿病新诊患者的影响，结果显示，相较于仅进行短期胰岛素强化治疗，联合二甲双胍或罗格列酮有助于进一步改善新诊患者的胰岛素抵抗。李延兵教授强调，坚持长期干预、改善胰岛素敏感性，保护β细胞十分重要，在临床研究中，还需进一步探讨早期强化治疗的机制。

杨涛教授分享解读了 ADA《2 型糖尿病β细胞衰竭专家共识》。

基因方面，全基因组关联研究数据提示，60 个基因位点与 2 型糖尿病相关，但基因变异只是遗传风险的部分原因，其中一些突变或对 2 型糖尿病有保护作用，尚需进一步探索遗传因素对β细胞功能衰竭的影响。

针对β细胞衰竭，目前已发现炎症应激、内质网应激、代谢和氧化应激等机制，当前重点在于探索各病理通路的有效靶点，为早期干预提供目标；β细胞数量个体差异大，其衰竭进程在 2 型糖尿病发病早期已发生，但胰岛素分泌受损依然是部分可逆的，尤其在疾病早期。

目前的β细胞保护措施包括早期干预、生活方式干预、改善胰岛素抵抗、GLP-1 等药物治疗，胃旁路手术对β细胞功能的改善已经得到研究证实，脂肪酸受体活化、葡萄糖激酶激活剂、趋化因子、胰岛再生激素（betatrophin）和β-分泌素 2 抑制剂或为可行的新手段。

杨涛教授总结，未来的研究还需要明确相关基因和通路对β细胞功能的影响，针对不同病理阶段和不同靶点采取不同的干预方法以保护和恢复β细胞功能。

李强教授在会上带来了最新研究成果，探讨 GLP-1 受体激动剂对棕榈酸诱导 INS-1 细胞损伤的保护作用。实验研究了多项干预措施对大鼠胰岛素瘤细胞系 INS-1 细胞的作用，结果显示，棕榈酸促进 miRNA34a 的表达，并抑制 SIRT1 的 mRNA 及蛋白水平，对 INS-1 双相影响，短时间作用可轻度增强细胞活力，长时间作用则可诱导β细胞凋亡，但联合使用 GLP-1 受体激动剂后，可抑制棕榈酸引起的细胞毒性。该研究成果进一步证实了 GLP-1 受体激动剂对β细胞具有多重积极作用。

韩晓教授分享了其团队关于 CASK 激酶与胰岛β细胞功能的研究。研究运用 ChIP-DSL 芯片技术进行筛选，显示钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（CASK）的转录和表达受转录因子 FoxO1 调控，为其下游靶基因；细胞膜钙通道开放和钙离子内流是促发胰岛素囊泡释放的必要因素，研究提示 CASK 在胰岛β细胞内大量表达，其作用位于钙离子通道的下游，推测 FoxO1 可通过下调 Cask 激酶影响胰岛素囊泡转运和分泌。

王琛教授的报告结合多项研究成果，关注糖尿病危险人群。贾伟平教授团队为期 7.8 年的随访研究显示，腹型肥胖是糖尿病发病的独立危险因素；另一项口服糖耐量试验结果显示，胰岛素分泌延迟增加发送糖耐量受损的风险。而王琛教授团队的研究提示，糖耐量正常人群中，超重者的早时相胰岛素分泌功能与糖耐量受损人群无差异，胰岛细胞功能减退，糖尿病风险增加。

为了奖励胰岛素分泌研究领域卓有成就的学者，CGIS 会议设置「施维雅—胰岛素分泌研究成就奖」。一番热烈的学术分享后，会议进行了成就奖评选，中山大学附属第一医院的李延兵教授以其深厚的学术造诣和出色的临床工作获得本届成就奖。

成就奖.JPG
图：李延兵教授获本届 CGIS 成就奖

专家们分享真知灼见，青年学者在学术探索道路上亦毫不懈怠。本届 CGIS 共有 11 青年医生获得新星奖提名，受邀进行学术报告，进行最终选拔。青年医生的参赛课题较为偏重基础研究，探索了不同的信号通路和基因表达对β细胞核胰岛素分泌的影响。

来自解放军总医院内分泌科的臧丽，上海交通大学医学院附属瑞金医院的王晓，华中科技大学同济医学院附属协和医院的郑涓在诸多选手中脱颖而出，获得新星奖。其中王晓和臧丽作为新星奖获奖者代表报告其研究成果，分别介绍了 Tph1 在葡萄糖诱导的胰岛功能代偿中发挥作用、间充质干细胞对胰岛细胞功能影响的先期临床试验。

CGIS 会议上，各位知名专家亲自授奖，以鼓励青年医生更积极地投身胰岛素分泌领域的研究，为糖尿病治疗的健康事业添砖加瓦。

新星奖合影_副本.jpg
图：新星奖颁奖