AHA：搭桥术后二级预防之β阻剂治疗和高血压管理篇
本章节重点论述冠状动脉搭桥（CABG）术后二级预防中β受体阻滞剂使用和高血压管理注意事项。
β受体阻滞剂
1. 简介
肾上腺素能神经系统的过度激活是引起许多心血管疾病病生机制和症状表现的原因。β受体阻滞剂可竞争性拮抗β-肾上腺素受体，从而调控该路径。然而这种阻断效应可以引起许多药理学作用，一些β阻剂可选择性作用于β1受体，其他则没有选择性；另外一些可能还存在内在拟交感作用。
2. 早期误区
支持β受体阻滞剂用于缺血性心脏病的数据最早可追溯至上个世纪80年代早期，那时在急性心肌梗死患者开始尝试使用β阻剂治疗。如果患者术前使用了β受体阻滞剂，其CABG手术会被延期，因为当时推断它可以增加外科手术死亡率。所以，这种猜想导致了心梗患者行CABG术后β阻剂的低使用率。
3. 拨云见日
此后，Chen等的队列研究指出，与未进行血管重建并且使用β受体阻滞剂的患者相比较，血管重建患者使用β受体阻滞剂同样有效。在其试验中，包括33.1%的1994-1995年间行CABG手术出院后未使用β阻剂的患者。此后在2002年，Ferguson等将β阻剂的研究目标转移到CABG术前的使用。发现术前如果使用了β阻剂，术后30天死亡率降低。该项研究纳入了大于60万人群的数据，从而得到了CABG术前使用β阻滞剂可显著降低术后30天死亡率的结果。
20世纪九十年代早期到2006前这段时间内涌现出的一系列临床试验，引起了大家的注意并且逐步接受CABG术后使用β阻滞剂。于是，Foody等收集98-99年的数据分析指出，相比心梗后未行CABG手术的患者，CABG手术出院后仅有61.5%的患者使用β受体阻滞剂。这项研究同时也奠定了阿司匹林、ACEI、降脂药作为二级预防的基础。
在这项研究的号召之下，越来越多的机构参与到出院后β阻剂的使用当中来。阿拉巴马州的开展的CABG计划，短短两年时间其使用率就从65%升至78%。与此相似，Williams等在国家质量改善项目报告中也指出，β阻剂作为二级预防用药的使用率显著攀升。更令人侧目的是，肯塔基大学的院后β阻剂的使用率达到了100%。
4. 波澜又起
以上所有这些研究都受限于他们的观察特性，仅有一项随机研究观察了CABG术后β阻滞剂的使用。1995年，Sjoland等进行了一项随机双盲安慰剂对照的试验，共入组接受CABG手术的967名患者。在该项研究中，患者分为CABG术后4-21天使用50mg美托洛尔（每日两次）两周，随后改为100mg（每日两次），与安慰剂组比较，随访两年。研究者发现，在死亡风险或发生心血管事件、运动耐量方面两者并无差异。不过安慰剂组胸痛评分较高。
患者CABG术后使用β阻剂的矛盾在于一些患者可能存在气道高反应性和肺部疾病。然而这个问题大体上已经得到解决，选择性β1受体阻断减少了β阻剂在心肺之间的交叉反应。最近，遗传药理学已经揭示了某些确切的基因可以影响β肾上腺素受体阻滞剂的药代动力学和药效动力学效应。
5. 大局初定
Goyal等从2007年开始开展了一项评估CABG术后二级预防用药和疗效评估的重要研究。在入组PREVENT Ⅳ试验的3014名患者，评价了阿司匹林、ACEI或ARBs、β阻剂和降脂药的使用。虽然总体上β阻剂出院后（88.8%）和一年（76.9%）的使用率不够理想，但比类似其他研究报道的使用率要高。研究者还观察了出院后药物的使用和患者不良临床结局（死亡或心梗）之间的联系。
最近，Bangalore等进行了一项研究，评估β阻剂在情况稳定但有冠心病危险因素或有冠心病和心梗病史患者中的使用。这项纵向观察研究表明，不管患者是仅有危险因素存在还是既往心梗或未发生心梗的冠心病，β阻剂治疗均不能减少其心血管事件风险，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中。很多接受CABG的患者可能属于其中一个类型。
然而，如何将这些信息直接应用于患者我们尚不可知，因为入组患者很多有其他临床疾病需要β阻剂治疗，如高血压和房颤。术后合并房颤是很常见的，故而β阻剂因其β1受体阻断效应减慢心率和预防房颤，仍作为治疗的中流砥柱。一项荟萃分析指出，当前临床试验表明使用β阻剂治疗可降低50%的术后房颤。此外，若患者术前使用了β阻剂治疗，但术后没有即使加上去，会出现反跳性的心动过速。
围手术期β阻剂的使用目前仍有争议。很多一部分比例的患者术前使用β阻剂治疗，因为其可减少死亡率。因此，术前β阻剂治疗取决于全国质量论坛心外手术的质量指标和心胸外科协会的CABG质量项目综合评分。然而，其他更多的研究对术前使用β阻剂治疗是否减少死亡率提出了质疑。这可能是因为术前使用β阻剂治疗改善外科血管重建的效果达到了一个顶点，所以不再满足统计意义。话虽如此，术前到术后期间β阻剂的治疗尚需考虑。
使用β阻剂来治疗高血压目前也有争议。一项重要的文献回顾，Bangalore等的结果表明，从长远来看β阻剂的治疗不像其他抗高血压药物一样有效（如利尿剂）。此外，β阻剂还可出现体重增加、易疲劳和性功能障碍等副作用，从而降低了病人的依从性。这样一来，长期使用β阻剂作为二级预防，其用于控制高血压受有无其他心血管疾病的影响（例如既往心梗和心衰）。
最有说服力的证据源于急性心肌梗死后β阻剂的治疗，而这种情况存在于绝大多数的CABG术后患者。上个世纪80年代到90年代的研究表明，急性心梗期间或心梗后使用β阻剂治疗均可不同程度获益。Freemantle的一项大于54000人的荟萃分析指出，β阻剂作为长期的心梗后的二级预防可减少23%的死亡率。这些研究连同其它研究一起奠定了β阻剂用于心梗后二级预防的基础。
6. 中流砥柱
慢性心力衰竭中β阻剂使用的理论不断在发展，从最初的争议到目前的基石用药，其可降低30%的死亡率，以及改善主观感受和症状。这种保护心脏的机制可能为β阻剂可上调心肌感受肾上腺素和去甲肾上腺素肾上腺素能受体。
三类β阻剂被证明能降低慢性心力衰竭患者的死亡率：选择性阻断β1受体的比索洛尔和美托洛尔缓释片，以及阻断α1、β1、β2受体的卡维地洛。许多CABG患者在手术进行血管重建前后会出现左室功能不全，对大多数人来说β阻剂是可以被有效安全管理的。通常，术后单独的左室功能不全不是β阻剂使用的禁忌症。
最后总结一句：β阻剂是缺血性心脏病外科血管重建术后二级预防的基础用药。
β受体阻滞剂治疗推荐：
1. 所有的CABG患者应该在围手术期使用β阻剂来预防术后房颤，最好术前开始，除非合并禁忌症（如心动过缓、严重气道高反应性疾病）。（Ⅰ类推荐，证据水平A级）
2. 除非有禁忌症，否则有心梗病史的CABG患者均应使用β阻剂。（Ⅰ类推荐，证据水平A级）
3. 除非有禁忌症，否则左室功能不全的CABG患者均应使用β阻剂（比索洛尔、美托洛尔缓释片或卡维地洛）。（Ⅰ类推荐，证据水平B级）
4. CABG患者（无心梗病史或左室功能不全）可以考虑长期用β阻剂治疗控制血压，但其他降压药物可能比它更有效、更易耐受。（Ⅱb类推荐，证据水平B级）
高血压管理
1. 降压目标
在冠脉搭桥患者中约有80%的人合并有高血压。冠脉搭桥患者围手术期采取的降压方案是灵活多变的，但通常包括β阻剂和ACEI，因为二者具有对心脏保护的特点。尽管常规使用了上述类别药物，但手术前后血压控制仍不理想。以往AHA指南推荐冠心病患者血压目标值＜130/80mmHg；但最新指南建议对有冠心病风险因素如糖尿病和慢性肾脏疾病的患者放宽目标值（＜140/85或140/90mmHg）。
这是一个富有争议的议题，对既往有冠脉事件和高血压、糖尿病史的患者，在临床试验中比较强化降压治疗（收缩压＜130mmHg）和标准降压治疗（＜140mmHg），发现了不一致的获益，因此推荐目前降压目标值为＜140mmmHg。至于舒张压目标值建议小于85mmHg，是由于三个随机试验表明与较高的舒张压相比，其可以安全地改善有高血压、糖尿病或多种心血管危险因素病史患者的临床结局。
诚然，目前暂无临床试验特异性评价术后血压对临床预后的影响。但是，考虑到冠脉搭桥人群中糖尿病以及其他心血管危险因素的高发生率，血压目标值在经历了搭桥的患者推荐小于140/85mmHg是合理并且广泛使用的。
2. 降压需要个体化
在经历过CABG的患者二级预防中实现靶目标降压，我们需要充分理解术前降压的有效性和手术当中术后恢复过程中出现的手术状况如缺血、心功能下降引起的血压一过性降低。在二级预防中强调降压达标的同时，我们更应重视依据患者状况实现降压的个体化。
降压治疗的多样性
家庭监测血压是最好评估血压和降压治疗的模式。生活方式的改变如运动、减重和限制钠盐摄入，是合并有高血压的CABG患者术后有效辅助措施。此外，识别高血压伴有的危险因素，如CABG术后认知功能障碍、焦虑、抑郁和睡眠异常，以及提供暗示疗法可以改善选择性降压治疗的整体有效性。目前没有前瞻性研究评估CABG术后合并高血压患者的降压速度。另外，我们尚不知道，相比没有冠心病的患者，CABG术后患者是否存在血压较高时的发病率和死亡率的J-曲线效应。
搭桥术后降压药物尚未系统研究
CABG术后合并有高血压的患者，降压药物的选择以及他们添加的顺序目前还没有系统的研究。两大类最主要的药物，β阻滞剂和ACEI，因为他们对心脏的保护作用，几乎用于所有的降压治疗。对于没有禁忌症的CABG术后患者，β阻剂应该尽快使用，用于减少房颤发生并且改善充血性心力衰竭和左室功能不全患者的预后。然而，他们的降压治疗尚未系统阐明。
唯一可以检索到的一项研究，Sjoland等发现CABG患者术后使用美托洛尔治疗两年未见明显获益。与安慰剂组相比，美托洛尔并不减少需再次血管重建、不稳定型心绞痛、非致死性心梗或死亡的发生。
CABG术后患者需要考虑使用ACEI，尤其是近期曾发生心梗、左室功能不全、糖尿病和慢性肾病的患者。ACEI的降压疗效依赖于患者的容量状态，因此其基础合并用药常为利尿剂。其使用可引起功能性急性肾功能不全症状或高血钾。这种形式的急性肾损伤在启动ACEI治疗后进展迅速，即使没有先前的不良影响，但也可以在数月或数年治疗后发现。这可能与药物剂量、水化程度以及肾脏大、小动脉阻塞程度有关。ARB可作为不耐受ACEI药物患者的备选。
术后过早启动常规ACEI治疗或有害
两项随机对照试验研究了搭桥术后ACEI的使用。在149名术后患者中评估喹那普利的使用，与安慰剂组对照，研究者发现患者使用喹那普利一年可降低心绞痛、死亡、再次血管重建、卒中或短暂性脑缺血发作的发生率。然而，这项试验结果未在大型的、多中心的拥有2253名CABG患者的IMAGINE试验中再现。在该项研究中，如果患者已有如左室功能不全、胰岛素依赖型糖尿病或肾功能不全等使用ACEI的指征时，在随机中则予以了排除。
在术后7天启动治疗，平均随访2.95年，发现初级复合终点事件（心血管死亡、心脏停搏、非致死性心梗、不稳定型心绞痛或需入院治疗的心衰和卒中），喹那普利（40mg每天）组发生率为13.7%，与安慰剂组12.2%相比未见明显获益。喹那普利组初级复合终点和不良事件(如低血压)在CABG术后3个月内显著增加。如此一来，在这些入选人群中，术后过早启动ACEI常规治疗是有害的。
术后难治性高血压治疗
一些患者尽管适当的使用了β阻滞剂和ACEI药物，血压仍高于目标值，此时可以考虑加用钙通道阻滞剂和利尿剂作为下一步治疗。长效的的二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以有效的降低血压和预防移植血管痉挛（桡动脉导管）并且可以产生抗心绞痛作用。非二氢吡啶类药物如维拉帕米和地尔硫卓是有效的降压药物，但他们常用于合并有慢性阻塞性肺疾病和正常左室功能患者的心率控制。
利尿剂在CABG患者的治疗，或者是为了降低水肿患者的容量，或者是在联合ACEI或β阻剂基础上实现进一步降压。利尿剂种类的选择取决于肾功能的水平，噻嗪类通常用于肾小球滤过率＞30mL/min；袢利尿剂用于肾小球滤过率较低以及需要大剂量利尿时。
相比正常高血压人群，CABG术后患者中的难治性高血压并不常见，且二者治疗策略相似。在已经使用了ACEI、β阻剂、利尿剂和钙通道阻滞剂血压仍未达标的患者中，其他降压药物如降低肾素活性的可乐定和多沙唑嗪可供选择。除此之外，盐皮质激素受体拮抗剂如醛固酮、依普利酮在难治性高血压患者降压中有效，尤其是在左室功能不全背景下可使心血管获益，包括减少心肌纤维化、预防或逆转心肌重构、或减少心律失常发生。
高血压管理推荐
1. 在无禁忌症时，β阻剂在CABG术后患者中应尽早使用，用于减少术后房颤和辅助术后血压控制。（Ⅰ类推荐，证据水平A级）
2. 患者近期有心梗病史、左室功能不全、糖尿病和慢性肾病的CABG术后患者应使用ACEI，但术后起始时间和剂量选择应该慎重考虑。（Ⅰ类推荐，证据水平B级）
3. 使用降压药物，合理的血压目标值应＜140/85mmHg；但是，CABG人群中理想的血压目标并未正式评估。（Ⅱa类推荐，证据水平B级）
4. 在CABG术后β阻剂和ACEI药使用合适，血压仍未达标的患者，可加用钙通道阻滞剂和利尿剂。（Ⅱa类推荐，证据水平B级）
5. 既往没有心梗或左室功能不全，除β阻剂以外的降压药物可以考虑用于术后慢性高血压长期管理。（Ⅱb类推荐，证据水平B级）
6. 没有近期心梗病史、左室功能不全、糖尿病或慢性肾病的CABG术后患者，不建议过早常规的使用ACEI，因为其风险大于获益且引起不可预知的降压反应。(Ⅲ类推荐，证据水平B级)
