临床综述：急性冠脉综合征十年治疗进展
本文中，来自比利时的Frans Van de Werf博士综述了急性冠脉综合征十年来的治疗进展，包括不断优化的抗血栓及血运重建治疗方案，强调平衡血栓栓塞和出血风险。全文发表于9月的Nat Rev Cardiol 杂志。
优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世
过去十年，急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）的治疗有了长足发展，特别是不断优化的抗血栓治疗。尽管如此，减少复发性缺血事件和降低出血并发症风险，以进一步改善ACS患者长期预后仍需更多努力。
10年前，阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗成为所有ACS患者的标准疗法，尽管之前从未有研究证实这一双抗治疗能否使ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者获益。毫无疑问，过去十年大部分的临床研究都聚焦于寻找比阿司匹林和氯吡格雷双抗更加有效和安全的抗血栓治疗方案。
其中最成功的要数PLATO研究，其结果显示，与氯吡格雷相比，新型的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛（ticagrelor）能显著改善患者结局，包括复发性心肌梗死、支架内血栓形成、血管源性死亡以及全因死亡率。
该研究同时纳入STEMI以及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者。替格瑞洛的多效性，如升高血清腺苷水平等可能增加了患者的获益。虽然总体上该新型药物自发性出血率较低，但增加的颅内出血风险倾向仍需关注。
为何大型临床试验中，新型的P2Y12受体拮抗剂，如坎格雷洛（Cangrelor）、普拉格雷（Prasugrel）及替格瑞洛的结局指标优于氯吡格雷？
可能的原因之一是，肝细胞色素P450（CYP）酶基因的遗传变异能使氯吡格雷转化成其活性代谢产物。其等位基因可使CYP活性下降，几项研究证实，携带该类等位基因患者的氯吡格雷活性代谢产物水平下降，并且主要心血管事件风险增加。
因此那些接受氯吡格雷治疗，但存在CYP基因功能丧失性突变的患者，其支架内血栓形成风险相对更高。
血小板功能监测不改善患者预后
氯吡格雷抗血小板的个体差异性，使得不少研究开始关注血小板功能监测并根据结果调整治疗。
但令人意外的是，一项纳入2440例冠心病支架置入患者（NSTEMI患者657例）的大型随机研究显示，血小板功能监测（根据结果调整治疗）1年的临床结局指标并不优于标准抗血小板治疗（未监测血小板功能）。因此，基因检测及血小板功能监测并未成为接受氯吡格雷治疗患者的常规测试项目。
比伐卢定作用存在争议
目前在很多医院，比伐卢定（bivalirudin）已替代肝素进行抗凝治疗，特别是对于那些直接经皮冠脉介入（PCI）患者，而这一改变主要基于HORIZONS-AMI研究。该研究显示，比伐卢定组患者出血事件发生率及30天死亡率显著低于肝素加GPIIb/IIIa拮抗剂治疗组。然而另一单中心研究HEAT-PPCI的结果，却使得比伐卢定上述功效受到质疑。
该研究中PCI患者随机接受比伐卢定或肝素治疗，而GPIIb/IIIa拮抗剂仅用于有指征的急诊患者。结果显示，肝素治疗组缺血性事件少于比伐卢定组，并且令人意外的是，比伐卢定组出血并发症并未减少，相悖与之前的很多研究结果。这一研究数据是否足以改变临床应用，或者是否需要另一更大的多中心来研究来进一步明确仍处热议。
vorapaxar和利伐沙班的抗栓作用
尽管ACS抗血栓治疗及早期血运重建都有了较大发展，其复发性缺血事件以及长期死亡率仍居高不下。其中的可能解释为，阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗无法对对复发性缺血事件提供长期保护。两项大型试验TRA 2P和ATLAS-2，分别研究了在阿司匹林和氯吡格雷基础上，加用vorapaxar或利伐沙班（rivaroxaban）的抗栓作用。
Vorapaxar为一类凝血酶受体PAR-1（蛋白酶活化受体1）拮抗剂，而利伐沙班为口服的凝血因子Xa抑制剂。虽然两项试验中的出血事件发生率都有所增加，特别是TRA 2P甚至因卒中病史患者的颅内出血发生率显著增加而提前终止这一亚组研究。
但是特定人群的确能从中获益。如对于超过17000名的既往心肌梗死病史患者，加用Vorapaxar能显著减少其心血管死亡、心肌再梗死及卒中风险，虽然中重度出血事件风险相应增加，但颅内出血事件并未显著增多。
ATLAS-2显示，加用低剂量的利伐沙班（2.5mg一天两次）也能显著减少心血管死亡、心肌梗死及中风复合终点事件的风险，并且令人意外的是，其同时能降低支架内血栓形成及全因死亡发生率。
但在阿司匹林合用替格瑞洛（ticagrelor）或普拉格雷（prasugrel）基础上，加用上述药物是否依旧安全有效仍不得而知。同样的，如果Vorapaxar或低剂量利伐沙班合用了新型的P2Y12拮抗剂，阿司匹林可否停用也待明确。那些新的进行或计划中，采用简化抗栓治疗方案的研究应重视新型抗血栓药物配伍的益处和风险（图1）。
图1：ACS患者抗血栓风险平衡图。ACS患者接受抗血栓治疗以减少血栓形成风险，但同时出血并发症风险增加。新的治疗方案应最大限度降低血栓事件风险，但应使得出血风险在可接受范围内，或者甚至低于当前治疗。
血运重建的最佳时机
不少旨在探索NSTEMI患者血管造影和血运重建最佳时机的研究结果各异。TIMACS试验中，超过3000例ACS患者随机接受常规早期介入或延迟介入治疗（分别在治疗分配后<24小时或>36小时）。
所有患者中，早期介入组的死亡、心肌梗死或卒中复合终点事件发生率下降15%，但与延迟介入组无显著差异。但是在高风险患者中，早期介入治疗的死亡、再次心肌梗死或卒中风险显著下降35%，与其他研究结果相似。
桡动脉入路 vs 股动脉入路PCI
越来越多更强效的抗血栓药物应用，引发了其增加出血风险的担忧。PCI术后患者主要出血并发症较为常见，并大多发生在血管穿刺点处。
RIVAL试验中，超过7000例ACS患者（其中包括近2000例STEMI）随机接受桡动脉入路PCI或股动脉入路，结果显示桡动脉入路的局部血管并发症发生率少于股动脉入路。并且值得注意的是，STEMI患者接受经桡动脉入路PCI临床结局（包括减少的死亡率）优于股动脉入路，提示桡动脉入路可能更适合于STEMI患者。
纤溶药物替奈普酶或改善预后
所有注册研究显示，STEMI患者的就诊到球囊扩张（door-to-balloon）时间在过去10年已有大幅减少。世界各地基于医院网络的急诊医疗体系，通过共享各层次医疗技术，建立有效救护系统而减少了PCI术前延迟。
然而美国一项纳入超过100000例STEMI患者的大型研究显示，尽管患者就诊到球囊扩张缩短，但其院内死亡率仍未明显降低，提示可能存在其他缺血时间影响因素有待明确。对于不能及时接受PCI患者，纤溶药物可能成为院前救护的策略之一。
STREAM研究显示，在纳入的近2000例未能在1小时内行PCI的STEMI患者中，院前给予替奈普酶（tenecteplase）治疗（老年患者剂量减半）可降低其30天的死亡、休克、充血性心衰或再次梗死复合终点事件发生率，降低幅度与那些接受标准直接PCI治疗患者类似。
并且近2/3接受替奈普酶治疗后的患者无需就诊后接受急诊冠脉造影。对于那些就诊所需时间长，尤其是老年患者，这一治疗策略仍需进一步探讨。
总的来说，由于抗血栓治疗改善以及早期血运重建，过去10年ACS患者的30天各类死亡率有了显著下降。因此ACS的流行病学也出现了深刻变化：更多的ACS患者从初次缺血事件存活下来，而后出现复发性缺血事件、心力衰竭、房颤或者非心脏疾病（如癌症），并且存活时间更久。未来，ACS患者的长期医疗会越来越受到关注，其中抗血栓药物将是其重要组成。
