抗淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病有待考证

阿尔茨海默病（AD）日益普遍，其逐渐对家庭、社会和经济等多方面造成全球性挑战。淀粉样蛋白的假说认为淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织的沉积是AD的早期决定性证据，能够促进和加速AD中的神经纤维缠结形成、神经元死亡和AD的进程。很多制药公司进行以Aβ为中心的研究需找修复AD的治疗方法。

本期杂志报道了AD的两个抗Aβ抗体药物bapimeuzumab和solanezumab的三期实验资料。每种药剂都是测试两期。每套实验都没有缺乏原始的结束时间，但是都提供了关于诊断精确性和标记物的有用信息。我们需要理解bapimeuzumab和solanezumab两种药物的异同来提供新的猜想。

Bapimeuzumab药物是一种人的IgG1 的抗体，IgG1抗体是能够准确识别Aβ蛋白N端的鼠单克隆抗体3D6。该药物能够识别可溶性的和聚集的Aβ蛋白并与Aβ蛋白有密切的联系。临床前实验资料提示bapimeuzumab药物能与β淀粉样蛋白斑块结合并激活小神经胶质细胞的噬菌作用而介导淀粉样蛋白斑块的清除。在3期临床实验中，bapimeuzumab药物并没有取得临床成效，但是这种形式的实验是否与药物机制有关仍未知。虽然bapimeuzumab药物在APOE ɛ4携带者的PET扫描中发现能减少淀粉样蛋白的增长，但是在基础水平上淀粉样蛋白的总数并无明显的降低。因此，我们不能确定淀粉样蛋白的清除过程已经激活。Bapimeuzumab药物的剂量被限定在淀粉样蛋白相关的影像学水肿异常，它将不能作为临床目的。

长期以来，人们认为tau蛋白的水平升高和其在脑脊液中的代谢为神经损伤的标志物。怎样将磷酸化的tau蛋白在脑脊液的适度降低解释为临床受益或者脑体积的下降或者丢失速率？目前仍未知。一项最新的关于APP转基因小鼠的研究指出tau蛋白在脑脊液的水平可能代表一种反应Aβ蛋白沉积的的标志物，而不是一种神经元丢失的独立测量方法。

一项关于bapimeuzumab药物实验的回顾性研究指出淀粉样蛋白相关的影像学水肿异常发生率在同一个亚组中几乎从15%到25%以上。在淀粉样蛋白相关的水肿异常发生后，据猜测Aβ蛋白的局部清除作用可能在药物浓度集中的部位发生。因此，磷酸化tau蛋白在脑脊液水平的增高可能是因为淀粉样蛋白的清除，并和淀粉样蛋白相关的影像学异常有关，这种影像学异常水平可能不能被PET检测出。这种抗体可能定位在一个脑实质-淀粉样蛋白-精确的表位并能介导Aβ蛋白的清除但不引发在临床前发现的淀粉样相关的影像学异常。如果这种能在患者身上安全的实现，我们可能能最终解释Aβ沉积在阿尔兹海默病中的作用。

Solanezumab药物是老鼠单克隆抗体266的人化IgG1抗体，单克隆抗体266类似β淀粉样蛋白的中结构域的皮摩尔作用，能够识别可溶性Aβ蛋白但不能识别Aβ斑块。它的治疗假说是推测Solanezumab药物能够捕获外周和中心Aβ蛋白（支持的临床和临床前资料均强），因此能消除Aβ可溶性蛋白的平衡，最终引起Aβ蛋白斑块的分解（临床前资料较弱）。

Solanezumab药物仍宣布实验失败，因其在测量AD的11 版阿尔茨海默病的评定量表（ADAS-cog11）的评分未改善，阿尔茨海默病协作研究（ADCS-ADl）分数在EXPEDITION1（两个3期实验中的第一个）也无改变，但是一个计划的认知功能障碍的亚组分析中发现药物组相比安慰剂组的ADAS-cog11、ADAS-cog14和ADCS-ADL评分有所改善。这些发现提示研究者改变EXPEDITION2实验的结果测量并在轻度AD患者中应用ADAS-cog14，但是仍是未见明显的改变（P=0.06）。

虽然得到了一些警告，但是仍有些数据支持有益的治疗方法。如果正确，因为缺少影响脑脊液的磷酸化tau蛋白水平，那么这种过程怎么介导的？无论哪种假说都被认为能有效治疗轻度的AD。假如磷酸化tau蛋白的脑脊液水平升高和脑体积改变是由包括斑块沉积反应等多种机制介导的，那么缺少一个有效的治疗方法就不会出人意料了。Solanezumab 药物在轻度AD患者中，可能会减少Aβ沉积的进程，可能是因为这样而不是斑块的出现引起后来形成独立Aβ蛋白的下游病理调控。

未来的3期临床实验EXPEDITION3正在在轻度AD人群中进行，EXPEDITION3实验改变了ADAS-cog14和ADCS-ADL评分作为结果的测量。bapimeuzumab和solanezumab 药物的临床实验共同点是发现大约25%的轻度AD患者发现通过PET的淀粉样研究结果为阴性，而他们大多数很可能不是阿尔茨海默病。在EXPEDITION3中，淀粉样PET检查的阳性结果将作为一个排除标准，但是这将潜在的增加了有效性的显示。

总之，bapimeuzumab和solanezumab这两种药物的临床实验提供了很有价值的信息。他们带来了质疑一些标志物的问题，尤其是磷酸化的tau蛋白的脑脊液水平和脑体积。因为我们不清楚不同形式的Aβ蛋白在疾病中的作用，我们提倡继续进行调控Aβ蛋白脑内水平的药物研究。

编辑： sharon    来源：丁香园