张兰军教授：小分子TKI药物对特定肺癌人群有良好治疗前景

丁香园：张教授，您好。

近年来，涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。现在在个体化治疗的基础上又提出精准治疗，EGFR-TKI是否可以使特定人群，如19外显子缺失突变患者，获得长期生存的获益？作为患者，在确定EGFR阳性的情况下应当如何选择EGFR抑制剂药物呢？这些药物之间有何区别？

张兰军教授：非常好的问题，这个问题我想从几个方面来说。第一，就是想从肺癌，特别是早期肺癌术后的生存率以及患者复发的比例方面谈；第二，可手术肺癌患者的术后辅助化疗和辅助治疗的进展；第三，就是针对你刚才提出的小分子TKI，目前在中晚期，特别是局部晚期肺癌中的治疗进展，以及能否应用到术后的辅助靶向治疗中。

大家都知道，外科医生所能承担的肺癌主要局限在IA期~IIIA期两个分期之间，我们把它称为可手术的非小细胞肺癌。这些肺癌从现在的研究来看，即使是IA期的，依然有40%~60%的患者在术后五年内会出现复发和转移。

那么，为什么会有这么高复发和转移？今年我的研究组在PLOS ONE上发表了一篇文章，结果显示，即使是非常早的早期肺癌，会在术后出现两个复发高峰。第一个高峰出现在术后的1.6年，第二个高峰出现在术后的8.8年。

术后复发实际上与肿瘤的休眠理论和肿瘤的微转移相关。在肺癌形成的过程中，出现原发病灶的同时就有一部分的肿瘤细胞在我们的血液微循环甚至骨髓中潜伏下来。这些潜伏的、休眠的肿瘤细胞，在正常情况下和机体处于非常稳定的状态。一旦出现化疗打击以后，它可以使这样的平衡状态被打破而快速增生和生长而造成复发转移，所以，做完手术以后并不是一劳永逸了。

化疗学家、胸外科专家们对这些完整切除的术后的患者进行探索性的术后辅助治疗的研究。在2000年以前，我们大的Meta分析吸纳了大概6000多例患者，当时得到的结果是术后的辅助化疗和不做化疗虽然有提高生存上的趋势，但是没有统计学上的差异。其中，含铂的术后辅助化疗有一定获益。

到了2005年，几个大的研究结果出来了，包括ANITA研究，JBR.10研究，ILAT研究，LACE-Meta研究等，我们可以得到一个结果，完整切除术后的早期肺癌特别是IA期~IIIA期，通过术后含铂双药的化疗方案，可以使IIA期~IIIA期完整切除的患者有4%~14%的生存上的获益。

但是这样的生存获益较低。在医生给病人辛辛苦苦做完手术，只有不到15%的患者才能从化疗中获益。换句话说，85%以上的患者在“陪打”，而“陪打”并不能使那些高危的患者得到获益。经过长期的随访，还有0.3%~8%的患者在7年以后死于非肿瘤相关的毒性。这不是外科医生想要见到的。

这时候大家就在寻找解决方法。一是将容易获益的患者筛选出来，给他们化疗，其他不容易获益的患者不化疗，然后自然的去随访，等出现问题了再去化疗；二是看能不能找一些高效低毒的药物，用在这类患者的身上。

我们对这两个方法进行研究。在筛查高危患者的过程中，做了很多很多的研究，包括用基因测序技术寻找高危的患者，用数据挖掘技术寻找非线性数学模型，通过临床病理因素找到高危患者，进行个体化治疗。目前已经得到了一些结果，但目前还无法应用到临床上。

在2000年左右，小分子TKI针对EGFR受体活性突变的靶向药物最早上市的是吉非替尼，紧接着上市的有厄洛替尼，还有我们今天上市三周年的、国产具有独立知识产权的小分子TKI的新药埃克替尼。大的临床研究如BR.21、IPASS、OPTIMAL、ICOGEN研究等，都告诉我们只，要选择有EGFR活性突变的患者来接受小分子TKI治疗，其疗效远远的优于细胞毒药物。比如OPTIMAL、IPASS研究和标准化疗相对比，对于EGFR突变的患者的疗效即客观缓解率为73%~80%，对于EGFR阴性的患者，只有1%的缓解，而化疗的客观缓解率平均值就是30%~40%。除此之外，再去观察患者的生活质量和治疗毒性是很低的。

外科专家认为，既然在局部晚期有很好的效果，那如果应用到术后的辅助治疗中是否有同样的效果呢？现在有很多人在这方面做研究，比如现在正在进行的研究试验，包括已经发表的RADIANT研究，以及我们现在正在进行的M28280研究、CTONG1104研究等。

这些研究在完整切除术后的患者身上做，一组是挑出EGFR突变的患者直接用两年小分子TKI药物，另一组用化疗、放疗，然后对照两组的DFS和OS。最早的研究我们把它叫做BR-19研究，是阴性的结果，与今年在ASCO上发的RADIANT研究也是阴性结果。

术后的辅助化疗的一个共识是，术后IIA期~IIIA期化疗是获益的，随着期别的增高，获益率越高，也就是说IIIA期患者从辅助治疗中的获益是更高的，IB期、IA期的患者没有获益，也就是说，太早期的肺癌没有获益。

那BR-19和RADIANT研究结果为什么是阴性呢？我们可以看到这两个研究的设计把50%以上的患者集中在IA期，患者人群是高加索人群。高加索人群EGFR的突变率低于10%，在亚裔人群中EGFR突变率平均达到30%以上，如果是女性的腺癌可以达到60%，因此在低突变率的人群中又选择早期并没有治疗获益的患者，得到阴性结果也就不足为奇了。

我们现在做的M28280研究把患者人群集中在IIIA期N2患者，CTONG1104集中在IIA期~IIIA期患者，序贯治疗也是集中在IIIA期N2患者，就是我们相对选择特定的人群，即EGFR突变的晚期肺癌亚裔患者。到目前我们已经发现其对患者的DFS是获益的，OS暂时还未观察到。

最后我总结一下，小分子TKI对于一些特定的、晚期的术后患者，如IIIA期N2的患者，进行恰当的、探索性的、前瞻性的研究，应该是有一个很好的治疗前景。

丁香园：目前关于TKI辅助治疗在全球范围内存在一点点争议，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，但英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。对于TKI辅助治疗引起的争议，您如何看待？

张兰军教授：这个争议来源于循证医学的证据。我们在选择新的治疗模式或者新的治疗药物的时候，应该基于证据来选择。在循证医学的基础上，证据等级越高，对指导医生治疗的作用就越强，也更容易得到患者或其他医生的理解，也更容易被一些国际的组织，包括NCCN、ASCO、ESMO等推荐和认可。

如果没有这些证据，没有正在进行的研究试验上得到结论时，依然要等这些证据。但是对于治疗来说，应该是个体化的。

英国推荐了基于一些回顾性研究和前瞻性研究的证据，比如在RADIANT研究中的分析可以看到EGFR突变组里DFS有统计学差异，但RADIANT研究本身的设计是分层统计学设计模式，只有当总体的ITT人群中的OS获益的情况下，有统计学差异的时候，才会看下一层的DFS。所以在第一层ITT人群OS没有获益的情况下，不考虑后面的，这是一个实验设计的问题。但毕竟一些小样本的研究仍然可以看到EGFR突变组在DFS上的获益，包括SELECT研究等等。

所以我认为这个争论是不出奇的。因为从循证医学的角度上，你没有足够的证据说服医生使用，因此医生可以选择不使用，但有一些研究获得了一些可喜的结果，医生也可以就此设计一些前瞻性的研究来验证寻找证据，我认为是不矛盾的。

丁香园：您刚才说道，以后就这个争议可以设计实验。那么非小细胞肺癌（NSCLC）术后TKI辅助治疗未来的研究方向与治疗前景如何？

张兰军教授：我们可以从BR-19研究和RADIANT研究的失败中可以看到一些东西，也就是说，我们不能在所有术后病人，尤其是IA期、IB期的患者中过早的使用小分子TKI作为术后的辅助靶向治疗。

但我们也许能集中在IIIA期N2的这些相对于晚期的患者中做研究，我们期待M28280和CTONG1104的结果，一旦有了结果，可能有利于以后对特定人群进行个体化治疗。

丁香园：今天谢谢张教授接受我们采访。

编辑： yecc    来源：丁香园