周彩存教授：精准医学是靶向治疗的重要基础

丁香园：近20年来，根据您的临床经历和个人感受，您认为在肺癌诊疗的发展过程中有哪些里程碑式的进展？目前还有哪些亟需解决的问题呢？

周彩存：追溯到上世纪1995年，BMJ发表了一篇荟萃分析，其结果显示含铂双药方案治疗晚期非小细胞肺癌有效，能使病人的死亡风险下降20%。也就是说，我们在上个世纪90年代就知道了晚期非小细胞肺癌可以使用化疗，当时的化疗方案主要是MVP、EP等老方案。

自上世纪九十年代至今，第三代化疗药物如吉西他滨、多西他塞、长春瑞滨和紫杉醇与临床相结合之后，改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式。九十年代末，第三代药物联合铂类药物成为了标准的一线化疗方案。

与旧方案相比，联用铂类药物后，病人的缓解率得到了提高，安全性得到了提升，随之病人获得了更长久的生存时间，当时我们认为化疗给病人带来很多益处，因此从这个时代开始，没有人质疑化疗的地位。

随后我们观察到，第三代化疗方案用于辅助化疗也产生效果。而进入本世纪之后，我们知道了，化疗并不能使患者治愈，而仅仅是增加了生存时间。那么下一步的出路就要探索非小细胞肺癌的维持治疗。

我们探索了吉西他滨、紫杉醇以及多西他赛等药物来进行维持治疗，但只观察到PFS的改善，却没有发现OS有大量改善，当时对维持治疗的探索基本上都失败了。最近几年，我们知道了肺癌实际上并不是简单的一种疾病。原来我们将肺癌分类为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，实际上，非小细胞肺癌复杂得多。

JMDB研究发现，鳞癌与非鳞癌是有区别的。鳞癌患者使用含铂三药老方案做化疗可行，假如使用培美曲塞加铂类药物治疗鳞癌病人，患者却不会得到生存率受益。这就能够使我们得到启发：鳞癌与非鳞癌可能有所不同。从这个时代开始，我们就应该继续沿着组织学类型方向研究下去，不应该把肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而应该称为小细胞肺癌、鳞癌和非鳞癌。

这种分类对化疗很重要，现在我们还知道这个分类对抗血管生成剂联合用药很重要。抗血管生成剂联合化疗治疗鳞癌病人是有效的，但是风险很大。从贝伐单抗进入临床开始，我们就要求把非小细胞肺癌和鳞癌以及鳞癌以外的非小细胞进行分类。另一方面，培美曲塞联合铂类药物治疗非鳞癌非小细胞肺癌能够取得比较大的改善。因此，我认为贝伐单抗和化疗对肺癌诊疗来说有里程碑式的意义。

从那以后，我们开始知道靶向药物。一开始，靶向药物被用于治疗晚期非小细胞肺癌，但是有的患者疗效好，有的则疗效不佳。直到2004年之后，我们才知道，有EGFR突变的病人使用靶向治疗效果比较好，但这个概念当时并没有为大家所接受。那个时代的西方医生认为使用FISH免疫组化作为筛选标准很重要，做了很多年的临床研究，但是这些研究最终都失败了。我们东方专家就赢得了研究的时间，最后无论是日本的还是中国的专家，均一致认为EGFR突变作为疗效预测的因素是非常重要的，并且做了很多的临床研究，包括IPASS、OPTIMAL研究等，因此亚洲对EGFR突变的研究就是走在世界前沿。针对有EGFR突变的病人运用靶向药物后的客观缓解率较高，PFS较长，病人生活质量较好，比化疗要好得多。

目前我们知道，每一种腺癌可能具有不同的驱动基因，我们已经找到很多驱动基因，例如EGFR、ALK、KRAS等等。非小细胞肺癌尤其腺癌的东方病人有80%甚至以上是存在驱动基因突变的，而白种人约有50%存在，而不同驱动基因的非小细胞肺癌的生物学行为又是完全不同的，这就迫使我们需要检测病人的驱动基因并对之进行分类，从而进行不同的分子靶向治疗。

比如EGFR突变的患者使用EGFR-TKI，ALK扩增、ROS扩增的患者使用克唑替尼， c-MET扩增的病人使用FISH测定，强阳性的病人可以使用克唑替尼。

总结下来，以前我们使用第一代药物做化疗，病人能存活6个月；后来使用第三代药物联合含铂类药物治疗，病人可以存活10个月；再加以贝伐单抗以及化疗，病人可以活到12个月。现在，假如我们根据驱动基因指导进行个性化治疗，病人能存活两年以上，这就是一个很大的改善了。因此，我想肺癌的治疗已经往前迈进了一步，进入到精确的、客观指标指导下的个体化治疗阶段。

丁香园：现阶段，分子靶向治疗已经取得一个很大的进展，但是仍不能替代传统治疗如手术、放疗和化疗等。但其能使治疗更具靶向性，更好实现治疗个体化。在临床工作中，您如何协调安排使用分子靶向治疗与传统治疗？

周彩存：我们在循证医学指导下进行个体化治疗，靶向治疗主要用于晚期患者。针对早期病人的证据告诉我们，手术治疗效果最好，而II期、IIIA期病人在手术以后做辅助化疗，才活得更久。

建议对早期的病人，以手术和放疗为主。而靶向治疗只适用于研究范围，对晚期病人非常重要。他们需要在分子标记物指导下进行个体化治疗，而分子标记物来自于肿瘤组织。因此，医生一定要掌握纤支镜、超声内窥镜、胸水检测、CT引导下肺穿刺活检以及淋巴结活检等检测技术，从而检测分子标记物以及指导个体化治疗。

因此，我们现在强调“精准医学是靶向治疗的重要基础”，而基础的基础则是对组织进行检测，也就是伴随诊断或分子标记物诊断，这个检测环节也显得同样重要。

编辑： yecc    来源：丁香园